隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，我國高尿酸血癥(hypemricemia，HUA)的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。血尿酸升高除可引起痛風(fēng)之外，還與腎臟、內(nèi)分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。既往部分學(xué)科已從本專業(yè)出發(fā)制定了相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R，各有側(cè)重。本共識參照系統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式，邀請風(fēng)濕免疫、腎臟、內(nèi)分泌代謝、心血管、神經(jīng)、泌尿和中醫(yī)科等學(xué)科專家共同討論、制定而成，是我國HUA相關(guān)疾病的首個多學(xué)科專家共識，旨在推動多學(xué)科協(xié)作，指導(dǎo)和規(guī)范HUA相關(guān)疾病的臨床實踐。
一、HUA定義
本共識將血尿酸水平>420μmol/L(7mg/d1)定義為HUA。
二、HUA流行病學(xué)
血尿酸水平受年齡、性別、種族、遺傳、飲食習(xí)慣、藥物、環(huán)境等多種因素影響。HUA及痛風(fēng)的患病率隨年齡增長而增高，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)陸。
三、HUA系統(tǒng)性損害的病理生理
尿酸由飲食攝人和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生(圖1)，約2/3尿酸通過腎臟排泄，其余由消化道排泄。尿酸經(jīng)腎小球濾過、近端腎小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分從尿液中排出(圖2)。正常情況下，體內(nèi)尿酸產(chǎn)生和排泄保持平衡，凡導(dǎo)致尿酸生成過多和/或排泄減少的因素均可導(dǎo)致HUA(附件1)。當血尿酸超過飽和濃度，尿酸鹽晶體析出可直接黏附、沉積于關(guān)節(jié)及周圍軟組織、腎小管和血管等部位，趨化中性粒細胞、巨噬細胞；細胞與晶體相互作用后釋放致炎癥因子(女[IL-1β、IL-6等)以及金屬蛋白酶9、水解酶等，引起關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)、腎臟以及血管內(nèi)膜等急慢性炎癥損傷。
四、HUA和痛風(fēng)診斷
(一)HUA
日常飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平>420μmol/L即可診斷HUA。
(二)痛風(fēng)
HUA患者出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎)、尿酸性腎病和腎結(jié)石稱為痛風(fēng)，也有學(xué)者僅將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎稱為痛風(fēng)。根據(jù)病程，痛風(fēng)可分為4期：(1)無癥狀HUA期；(2)痛風(fēng)性 關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期；(3)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期；(4)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期。
痛風(fēng)診斷要點如下：
1．痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：
2. 痛風(fēng)石：
3. 關(guān)節(jié)液檢查：
4. 關(guān)節(jié)B超檢查：
5. 雙能(源)CT：
6. X線：
診斷痛風(fēng)，近年關(guān)節(jié)B超檢查和雙能CT檢查逐漸普及，建議采用2015年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的ACR/EULAR痛風(fēng)分類標準(附件4)，當表中分值相加≧8分即分類為痛風(fēng)。
(三)并發(fā)癥
痛風(fēng)患者最常見表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，但長期HUA可引起和/或加重其他多器官損傷，并發(fā)。腎臟病變(急性尿酸性腎病、慢性尿酸鹽腎病、腎石癥)、高血糖、血脂紊亂、高血壓、冠心病、心功能不全及卒中等。
五、HUA防治
HUA及痛風(fēng)一經(jīng)確診，應(yīng)立即對患者進行宣教及生活方式干預(yù)。
(一)患者管理
1．HUA患者管理：
2. 痛風(fēng)患者管理：
3. 出現(xiàn)并發(fā)癥患者管理：
4. 高危人群管理：
（二）非藥物治療
1．提倡均衡飲食，限制每日總熱量攝人，控制飲食中嘌呤含量。
2. 大量飲水可縮短痛風(fēng)發(fā)作的持續(xù)時間，減輕癥狀。
3. HUA患者可食用含果糖較少的水果，如櫻桃、草莓、菠蘿、西瓜、桃子等。
4. HUA患者應(yīng)當限制酒精攝入，禁飲黃酒、啤酒和白酒。紅酒是否增加血尿酸水平存在爭議。
5. 建議HUA患者將體重控制在正常范圍(BMI18.5～23.9kg/m2)。
6. 規(guī)律運動可降低痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，減少HUA相關(guān)死亡。鼓勵HUA患者堅持適量運動。
7. 應(yīng)當戒煙、避免被動吸煙。
（三）藥物治療
治療方案需個體化、分層、達標、長程管理，逐步調(diào)整劑量，避免短期內(nèi)血尿酸水平波動過大誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。
1．降尿酸治療： 臨床上常用的降尿酸藥物包括抑制尿 酸合成和促進尿酸排泄兩類，需根據(jù)病因、合并癥及肝、腎功能選擇藥物。
(1)抑制尿酸生成藥物：
別嘌醇： 成人初始劑量50～100mg/d，每2～5周測血尿酸水平1次，未達標患者每次可遞增50～100mg，最大劑量600mg/d。腎功能不全患者起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR(估算的腎小球濾過率)。G3～4期患者推薦劑量為50～100mg/d；G5期患者禁用。
非布司他： 新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。初始劑量20～40mg/d，2～5周后血尿酸不達標者，逐漸加量，最大劑量80mg/d。
(2)促尿酸排泄藥物：
苯溴馬?。?/span> 成人起始劑量25～50mg/d，2～5周后根據(jù) 血尿酸水平調(diào)整劑量至75 mg/d或100 mg/d，早餐后服用；可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者，eGFR 20～60 ml·min-1·1.73m-2患者推薦50 mg/d；eGFR<</span>20 ml·min-1·1.73m-2或尿酸性腎石癥患者禁用。服用時須 堿化尿液，將尿液pH值調(diào)整至6.2～6.9，心腎功能正常者 維持尿量2 000 ml以上。
(3)新型降尿酸藥物：
尿酸酶： 將尿酸分解為可溶性產(chǎn)物排出。包括拉布立酶和普瑞凱希。
選擇性尿酸重吸收抑制劑： RDEA594通過抑制URATl和有機酸轉(zhuǎn)運子4(OAT4)發(fā)揮療效，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風(fēng)患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。
2. 堿化尿液治療： 接受降尿酸藥物，尤其是促尿酸排泄 藥物治療的患者及尿酸性腎石癥患者，推薦將尿pH值維持 在6.2～6.9，以增加尿中尿酸溶解度。
(1)碳酸氫鈉： 適用于慢性腎功能不全合并HUA和/或 痛風(fēng)患者。起始劑量0.5～1.0g VI服，3次/d，與其他藥物 相隔1～2h服用。
(2)枸櫞酸鹽制劑： 包括枸櫞酸氫鉀鈉、枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉，以前者最為常用。
3. 痛風(fēng)急性發(fā)作期的藥物治療：急性發(fā)作期治療目的 是迅速控制關(guān)節(jié)炎癥狀。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢、局部冷敷。盡早給予藥物控制急性發(fā)作，越早治療效果越佳。秋水仙堿或非甾體類消炎藥(NSAIDs)是急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物，上述藥物有禁忌或效果不佳時可考慮選擇糖 皮質(zhì)激素控制炎癥。
(1)秋水仙堿： 推薦在痛風(fēng)發(fā)作12h內(nèi)盡早使 用，超過36 h后療效顯著降低。起始負荷劑量為1.0mg口 服，1h后追加0.5mg，12h后按照0.5mg，1～3次/d。水仙堿不良反應(yīng)隨劑量增加而增加，常見有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)時應(yīng)立即停藥；少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，超過正常值2倍時須停藥；腎臟損害可見血尿、少尿、腎功能異常，腎功能損害患者須酌情減量。
(2)NSAIDs： 包括非選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑和COX-2抑制劑兩種，若無禁忌推薦早期足量使用NSAIDs速效制劑。非選擇性COX抑制劑主要存在消化道潰瘍、胃腸道穿孔、上消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)，對于不耐受非選擇性COX抑制劑的患者可選用COX-2抑制劑，其胃腸道不良反應(yīng)可降低50％；活動性消化道潰瘍/出血，或既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍/出血病史者為所有NSAIDs使用禁忌。COX-2抑制劑可能引起心血管事件的危險性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。
(3)糖皮質(zhì)激素： 主要用于嚴重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重 全身癥狀，秋水仙堿、NSAIDs治療無效或使用受限的患者以及腎功能不全患者。全身給藥時，口服潑尼松0.5mg·kg-1·d-1連續(xù)用藥5～10d停藥，或者0.5mg·kg-1·d-1用藥2～5d后逐漸減量，總療程7～10d。不宜口服用藥時，可考慮靜脈使用糖皮質(zhì)激素。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意預(yù)防和治療高血壓、糖尿病、水鈉潴留、感染等不良反應(yīng)，避免使用長效制劑。
(4)新藥治療： NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療無效的難治性急性痛風(fēng)，或者當患者使用上述藥物有禁忌時，可以考慮IL-1受體拮抗劑治療。
4．降尿酸治療初期痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防： 痛風(fēng)患者初始降尿酸治療時 應(yīng)使用藥物預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。首選口服小劑量秋水仙堿，推薦劑量0.5～1.0mg/d，輕度腎功能不全無需調(diào)整劑量，定期監(jiān)測腎功能；中度腎功能不全患者劑量減半，0.5mg隔日1次口服或酌情遞減；重度腎功能不全或透析患者避免使用。秋水仙堿無效時采用NSAIDs，使用時關(guān)注胃腸道、心血管、腎損傷等不良反應(yīng)。
無痛風(fēng)發(fā)作病史的HUA患者接受降尿酸治療時不推薦使用預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作藥物，但應(yīng)告知有誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險。一旦發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)及時治療，并且考慮后續(xù)預(yù)防用藥的必要性。
5．痛風(fēng)石治療： 痛風(fēng)石患者經(jīng)積極治療，血尿酸降至300μmol/L以下維持6個月以上，痛風(fēng)石可逐漸溶解、縮小。對于痛風(fēng)石較大，壓迫神經(jīng)或痛風(fēng)石破潰，經(jīng)久不愈者可考慮手術(shù)治療，但患者術(shù)后仍須接受規(guī)范化綜合治療。
(四)中醫(yī)中藥
(五)多學(xué)科聯(lián)合診療
1. HUA與腎臟疾?。?/span>
(1)慢性尿酸鹽腎病： 慢陛尿酸鹽腎病一旦確診即開始非藥物治療，療效不佳 者根據(jù)尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現(xiàn)腎功能損害(G2期及以上）、尿酸性腎石癥患者血尿酸超過480μmol/L 即開始降尿酸治療，治療目標值<</span>360μmol/L。如合并嚴重痛風(fēng)的患者應(yīng)更嚴格控制尿酸水平，治療目標值<</span>300μmol/L，但不建議將至180μmol/L以下。
(2)急性尿酸性腎病： 急性尿酸性腎病通?？赡?，重在預(yù)防。確診急性尿酸性腎病患者需要緊急處理，及時有效的治療下腎功能有望恢復(fù)正常。治療措施包括： ①嚴格低嘌呤飲食。②水化治療：在沒有禁忌情況下，每日液體攝入量應(yīng)達到3 000 ml，保持尿量達到80～100 ml·m-2·h-1。③降尿酸藥物：根據(jù)治療前尿酸水平和/或發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險選用。治療前血尿酸<</span>480μmol/L、腎功能無嚴重受損且發(fā)生腫瘤溶解綜合征風(fēng)險僅為中低度的患者可采用別嘌醇治療，而治療前血尿酸水平已經(jīng)升高的患者建議選用尿酸酶治療。④必要時血液透析治療。
(3)尿酸性腎石癥： 尿酸性腎石癥治療可采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術(shù)治療。
排石療法： 適于結(jié)石直徑0.5～1.0cm，且未導(dǎo)致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者，包括一般療法、中醫(yī)中藥和溶石療法。
沖擊波碎石： 排石療法治療1～2個月后如效果不佳可采用，適用于：①直徑<2.0cm的腎盂結(jié)石、腎上盞或腎中盞結(jié)石；②直徑<1.0cm的腎下盞結(jié)石，1.0～2.0cm下盞結(jié)石根據(jù)是否存在不利因素決定；③直徑2.0～3.0cm或表面積<</span>500mm2的部分鹿角形結(jié)石。
手術(shù)治療： 如尿酸結(jié)石造成尿路梗阻、嚴重感染或腎功能受損時采用手術(shù)治療，包括開放手術(shù)、經(jīng)皮腎鏡手術(shù)及輸尿管軟鏡手術(shù)。
(4)慢性腎臟病合并HUA： 慢性腎臟病患者的降尿酸治療可以降低腎小球尿酸負荷，延緩慢性腎臟病進展，依據(jù)個體化治療原則選擇抑制尿酸生成藥物和/或促尿酸排泄藥物。
為防止慢性腎臟病患者降尿酸治療時誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，治療同時需預(yù)防性使用秋水仙堿。eGFR<</span>10 ml·min-1·1.73m-2或透析患者禁用，可考慮短期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素。
2．HUA與代謝綜合征：
(1)肥胖： 減輕體重特別是減小腹圍是非藥物治療降低尿酸水平的有效方法一。
(2)高血壓： 對于HUA合并高血壓患者，優(yōu)先考慮利尿劑以外的降壓藥物。
(3)高血糖： 糖代謝異常患者血尿酸>480μmol/L應(yīng)立即起始降尿 酸藥物治療?，F(xiàn)有的臨床資料沒有顯示降糖藥物對血尿酸水平具有不良影響。
(4)血脂紊亂： 對于高膽固 醇血癥或動脈粥樣硬化合并HUA患者，優(yōu)先考慮阿托伐他?。粚τ诟吒视腿パY合并HUA的患者，優(yōu)先考慮非諾貝特。上述兩種藥物均具有促尿酸排泄作用。
3．HUA與心血管疾?。?/span> 對于HUA合并高血壓、 冠心病、心力衰竭(心衰)等患者，若血尿酸>480 μmol/L，應(yīng) 起始藥物降尿酸治療，可有效防治與其相關(guān)的心血管疾病， 降低心血管事件發(fā)生率。
(1)HUA與高血壓： 對于高尿酸合并高血壓患 者降壓藥物的選擇詳見HUA與代謝綜合征部分。
(2)HUA與冠心病： 在冠心病一級、二級預(yù)防的藥物治療方面，應(yīng)考慮阿司匹林和阿托伐他汀等藥物對血尿酸的影響。阿司匹林對于 尿酸代謝的影響具有劑量特異性：大劑量阿司匹林(>3g/d)可明顯抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄；中等劑量阿司匹林(/d)抑制腎小管對尿酸的排泄，從而引起血尿酸水平升高。小劑量阿司匹林(75～325 mg/d)輕度升高血尿酸，但考慮到75～325mg/d阿司匹林抗血小板作用相關(guān)的心、腦血管獲益，對合并HUA的患者不建議停用，建議堿化尿液、多飲水，同時監(jiān)測血尿酸水平。阿托伐他汀具有較弱的降尿酸作用，合并HUA的冠心病二級預(yù)防可優(yōu)先使用。HUA是造影劑相關(guān)急性腎損傷的獨立危險因素，HUA患者接受冠狀動脈CT成像或冠狀動脈造影前建議檢測血尿酸，并進行危險分層，加強水化，避免使用高滲性對比劑，并減少對比劑劑量。
(3)HUA與心衰： 長期使用排鉀利尿劑(尤其是噻嗪類利尿劑)降低腎臟 尿酸清除率，可誘發(fā)或加重HUA。對于合并HUA的心衰患者，首選非噻嗪類利尿劑，同時攝取適量的水分并堿化尿液； 另外，因噻嗪類利尿劑可能增加別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險，盡量避免二者同時使用。
4．HUA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病： HUA與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。
(1)HUA與缺血性卒中： HUA促進缺血性卒中發(fā)生，增加卒中后早期死亡及復(fù)發(fā)，對HUA進行長期管理，有效降低血尿酸水平可以減少缺血性卒中的發(fā)生及不良預(yù)后，其治療起始目標和最終目標參照相關(guān)章節(jié)。僅對急性缺血性卒中溶栓患者建議短期內(nèi)將血尿酸保持在較高水平有助于改善臨床癥狀及預(yù)后。HUA患者合并卒中或經(jīng)評估具有卒中高危因素，需要考慮藥物治療。用藥時應(yīng)充分考慮阿司匹林和阿托伐他汀等藥物對血尿酸的影響。具體參見相關(guān)冠心病用藥。
(2)HUA與神經(jīng)退行性疾病： 血尿酸水平和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系復(fù)雜，HUA促進缺血性卒中的發(fā)生及預(yù)后不良，生理濃度的血尿酸水平對神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護作用，血尿酸水平過低有可能增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險，故將血尿酸水平控制在合理范圍內(nèi)有助于整體健康。
本共識是首個HUA相關(guān)疾病的多學(xué)科專家共識。共識從系統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度全面認識疾病，參考國內(nèi)外研究的最新成果，結(jié)合中國國情和國內(nèi)診療實踐特點，多學(xué)科協(xié)作、中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)外兼治，連續(xù)、全程、系統(tǒng)地管控HUA及其相關(guān)疾病，旨在推動國內(nèi)各學(xué)科對HUA相關(guān)疾病的認識，規(guī)范和指導(dǎo)其臨床實踐，改善患者預(yù)后。本共識采用統(tǒng)一的HUA診斷標準，提出個體化、分層、達標治療，長程管理，同時考慮尿酸本身的生理作用，設(shè)定降尿酸治療目標的下限，重點強調(diào)患者管理及非藥物治療的重要性。
