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胰腺癌被稱為“癌中之王”，是當(dāng)前死亡率居第四位的惡性腫瘤。早期發(fā)現(xiàn)困難，大部分患者確診時(shí)已到無(wú)法治愈的晚期。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)新發(fā)胰腺癌病例數(shù)為12萬(wàn)，是2020年中國(guó)新增病例最多的十種癌癥之一。

乳酸菌，是酸奶界赫赫有名的大人物，在人們的傳統(tǒng)認(rèn)知里是促進(jìn)胃腸道功能的有益菌群，但是沒想到也成為胰腺癌的“幫兇”。

近日，多倫多大學(xué)(U of T)和大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)(UHN)的Tracy L. McGaha團(tuán)隊(duì)揭示了乳酸菌通過(guò)代謝食物中的色氨酸激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophage，TAM）發(fā)揮促進(jìn)胰腺導(dǎo)管癌生長(zhǎng)的機(jī)制。

相關(guān)研究成果以題為“Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity”的研究論文發(fā)表在Cell子刊《Immunity》上。

圖源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006

Tracy McGaha指出，以往大多數(shù)研究都集中在微生物組與癌癥之間的正相關(guān)性，而本研究的重點(diǎn)是微生物組與癌癥的負(fù)相關(guān)性，并且結(jié)果表明在某些情況下，微生物組的組成部分可能會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，乳酸菌作為一種被認(rèn)為可以促進(jìn)腸道健康的細(xì)菌，可以改變胰腺腫瘤環(huán)境中稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞的功能，并刺激癌癥的生長(zhǎng)。該團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)表明，微生物色氨酸代謝產(chǎn)生的代謝物能夠激活巨噬細(xì)胞中的芳烴受體(AHR)。其中巨噬細(xì)胞是組織駐留免疫細(xì)胞，被認(rèn)為在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。同時(shí)，代謝物通過(guò)抑制AHR功能可以改善T細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究結(jié)果還表明，AHR水平與胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的進(jìn)展、免疫抑制和患者存活率相關(guān)。

為了測(cè)試微生物群是否可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 中的AHR活性來(lái)驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的免疫抑制。研究人員在胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中刪除了AHR，或者在藥理學(xué)上抑制了AHR活性。結(jié)果顯示，AHR功能的喪失導(dǎo)致腫瘤大小減小，AHR缺陷型TAM獲得促炎表型，腫瘤內(nèi)IFNγ+CD8+T細(xì)胞增加。相反，AHR的激活阻礙了這些有益效果。該結(jié)果表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中AHR的缺失或抑制會(huì)導(dǎo)致胰腺癌的生長(zhǎng)減少、對(duì)治療的敏感性提高以及炎性T細(xì)胞的數(shù)量增加。

AHR的缺失驅(qū)動(dòng)TAM和CD8 + T細(xì)胞的炎癥極化

有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)，微生物產(chǎn)生的吲哚化合物是AHR活性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。吲哚是微生物色氨酸代謝產(chǎn)生的一類代謝物，它能夠激活巨噬細(xì)胞中的芳烴受體(AHR)。AHR是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，它可以在身體的其他部位引起有益的炎癥和免疫抑制。AHR是色氨酸代謝產(chǎn)物的傳感器和有效的免疫調(diào)節(jié)劑。

產(chǎn)生吲哚的微生物群驅(qū)動(dòng)TME中的免疫抑制

而且，之前的研究表明，乳酸菌與AHR活性相關(guān)并能夠減少炎癥，這兩者都可以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。研究人員由此獲得啟發(fā)并開始研究乳酸桿菌，該團(tuán)隊(duì)與免疫學(xué)教授Dana Philpott博士合作，在無(wú)菌環(huán)境中用胰腺癌手術(shù)模型測(cè)試了乳酸菌對(duì)小鼠的影響。

研究者還通過(guò)單細(xì)胞分析（一種提供單個(gè)細(xì)胞的基因組規(guī)模數(shù)據(jù)的技術(shù)）推進(jìn)了該項(xiàng)目。McGaha表示，當(dāng)時(shí)這項(xiàng)技術(shù)是新技術(shù)，但對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，觀察巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的基因表達(dá)模式中的群體反應(yīng)以及它們周圍發(fā)生的事情對(duì)研究進(jìn)展至關(guān)重要。

研究人員還對(duì)人體組織樣本進(jìn)行了測(cè)試，并分析了人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，AHR的高表達(dá)與疾病進(jìn)展、免疫抑制和患者生存相關(guān)。在人類PDAC樣本中，AHR表達(dá)與疾病快速進(jìn)展和死亡率以及免疫抑制TAM表型有關(guān)。泛癌分析表明，與大多數(shù)其他癌癥類型相比，PDAC表現(xiàn)出更高的AHR。在PDAC患者中，與高于中值的患者相比，低于中值的AHR表達(dá)與改善的總生存期(OS)相關(guān)。

AHR表達(dá)和活性與人類PDAC中的患者結(jié)果相關(guān)

此項(xiàng)研究結(jié)果表明，針對(duì)微生物組的免疫反應(yīng)可能對(duì)癌癥治療產(chǎn)生有意義的影響。McGaha實(shí)驗(yàn)室將更深入地了解免疫細(xì)胞如何與微生物組相互作用。下一步的研究可以考慮改進(jìn)現(xiàn)有的一些一直受到腸道細(xì)菌復(fù)雜性和多樣性阻礙的療法，例如糞便微生物群移植，或者嘗試一種新的方法。

針對(duì)AHR的首次人體臨床試驗(yàn)已經(jīng)在晚期實(shí)體肺、結(jié)直腸和尿路上皮腫瘤患者中啟動(dòng)，表明AHR抑制在多種癌癥類型中都具有潛在適用性。最終，這些試驗(yàn)將為AHR是否是癌癥治療的合法目標(biāo)提供明確的測(cè)試。

參考：

1.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006

2.https://www.sciencedaily.com/releases/2022/02/220208113544.htm

3.https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/therapeutics/immuno-oncology/gut-bacteria-linked-to-immune-suppression-in-pancreatic-cancer/

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