胰腺癌的獨(dú)特之處在于它具有多重逃避T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制。除了改變腫瘤周圍的細(xì)胞基質(zhì)，為T細(xì)胞遷移設(shè)置生化和物理障礙以外。胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中還存在著重要的免疫抑制因素，它們包括多種具有免疫抑制功能的髓系細(xì)胞和從腸道遷移到胰腺中的微生物組。

雖然很久以來人們認(rèn)為正常的胰腺應(yīng)該是一個(gè)無菌的環(huán)境，但是已有多項(xiàng)研究表明，腸道細(xì)菌能夠通過肝胰壺腹（ampulla of Vater）侵入胰腺，而且在胰腺癌患者中的細(xì)菌體積會(huì)擴(kuò)展1000倍。這些腫瘤內(nèi)細(xì)菌主要為變形細(xì)菌（Proteobateria）。它們不但能夠通過酶轉(zhuǎn)化過程讓化療藥物失活，而且產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能夠通過激活Toll樣受體（TLRs），激發(fā)具有免疫抑制能力的骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），和具有抗炎癥作用的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAMs）的增殖。

除了微生物組的作用以外，胰腺癌的腫瘤也釋放多種趨化因子，吸引大量髓系細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境中。其中，TAMs在維持腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征方面具有主要作用。它們能夠促進(jìn)具有免疫抑制功能的CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的分化，從而削弱CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。而且在胰腺癌患者中，TAMs能夠主動(dòng)抑制CD8陽(yáng)性細(xì)胞的增生，從而抑制適應(yīng)癥免疫反應(yīng)。MDSCs也具有終止細(xì)胞毒性CD8陽(yáng)性T細(xì)胞增生的能力。

由于髓系細(xì)胞介導(dǎo)著廣泛的免疫抑制，因此如何逆轉(zhuǎn)促進(jìn)免疫耐受的髓系細(xì)胞入侵和增殖可能成為發(fā)揮檢查點(diǎn)抑制劑威力的關(guān)鍵。目前也有多項(xiàng)研究探索將靶向髓系細(xì)胞的治療方法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的治療策略。

其中，CD40是在腫瘤微環(huán)境的髓系細(xì)胞中高度表達(dá)的共刺激受體，激活CD40能夠刺激樹突狀細(xì)胞的免疫刺激特征，并且將TAMs從輔助腫瘤生長(zhǎng)的表型轉(zhuǎn)化為促進(jìn)腫瘤死亡的表型。CD40激動(dòng)劑與化療或T細(xì)胞靶向療法聯(lián)用，在最近的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出可喜的效果。

另一個(gè)幾乎在胰腺癌患者的所有髓系細(xì)胞中表達(dá)的靶點(diǎn)是CD11b，激活CD11b能夠降低TAM的浸潤(rùn)，改善抗原呈現(xiàn)，與基于檢查點(diǎn)抑制劑的T細(xì)胞療法聯(lián)用已經(jīng)表現(xiàn)出顯著效果。

其它有希望的靶點(diǎn)包括BTK、PI3Kγ、RIP1激酶，以及CSF1/CSF1R，CCR2/CXCR2等細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體。抑制巨噬細(xì)胞的BTK、PI3Kγ、RIP1信號(hào)通路在臨床前模型中能夠成功逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征。

在靶向胰腺癌的微生物組方面，通過口服抗生素靶向微生物組在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)髓系細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制的潛力。然而，由于腫瘤內(nèi)微生物組的成份復(fù)雜，靶向微生物組需要對(duì)其作用的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行更深入的理解。例如，靶向能夠降解化療藥物gemcitabine的微生物，在結(jié)直腸癌患者中能夠提高化療的效果。理論上如果胰腺癌患者攜帶同樣的微生物，這類靶向療法同樣能夠提高化療對(duì)胰腺癌患者的療效。然而，這一策略的先決條件是胰腺癌的腫瘤內(nèi)微生物組中包含同樣的細(xì)菌。

由于我們對(duì)胰腺微生物組和疾病進(jìn)展之間關(guān)聯(lián)的了解還存在局限，早期的研究策略可以采用口服廣譜抗生素或噬菌體療法與癌癥免疫療法聯(lián)用的策略，在分析疾病應(yīng)答和/或患者生存的同時(shí)，將免疫和微生物組表型變化作為次要終點(diǎn)。另一種策略是免疫療法與糞便微生物移植聯(lián)用，長(zhǎng)期生存者的糞便微生物移植在動(dòng)物模型中已經(jīng)顯示出療效。

發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)免疫療法和化療的“好”微生物種類是一個(gè)誘人的目標(biāo)。然而由于微生物組的復(fù)雜性，以及微生物組中不同種群之間的相互依賴性，移植單一細(xì)菌類型的治療策略可能不容易成功，而移植包括“支持性”菌種在內(nèi)的多種細(xì)菌可能更有利于有益細(xì)菌的定植。