廖仲星（圖左）美國M.D.Anderson腫瘤醫(yī)院放療中心教授，美國M.D.Anderson腫瘤醫(yī)院放療中心臨床主任
岳金波（圖右）山東省腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師，美國M.D.Anderson腫瘤醫(yī)院和Duke大學(xué)腫瘤放療中心訪問學(xué)者，山東省腫瘤醫(yī)院十佳青年醫(yī)生
《腫瘤瞭望》今天繼續(xù)為您帶來岳金波教授在世界久負(fù)盛名的德州大學(xué)安德森癌癥中心（TheUniversityof Texas M D Anderson Cancer Center,MDACC）學(xué)習(xí)期間，對(duì)MDACCSCLC放射治療的總結(jié)——化療方案、放療技術(shù)和PCI。
◆化療方案
MDACC化療藥物劑量需要根據(jù)患者一般情況來制定，通常對(duì)于LS-SCLC，同步EP具體方案：VP16120mg/m2，1～3天；DDP60mg/m2或卡鉑 AUC=5，第1天，每3周為一周期。MDACC通常給予4周期EP方案同步化療。
對(duì)于ES-SCLC： 具體方案：VP16120mg/m2，1～3天；DDP60mg/m2或卡鉑AUC=5， 第1天，每3周為一周期。MDACC通常給予6周期EP方案化療。
MDACC不應(yīng)用IP方案（伊立替康+鉑類）作為LS-SCLC同步化療方案，原因不僅因?yàn)槊绹鴽]有重復(fù)出該方案的優(yōu)勢(shì)，日本的隨后III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也未顯示IP方案具有生存優(yōu)勢(shì)，雖然IP方案降低了血液毒性，但增加了胃腸道反應(yīng)（LaraPN etal,JCO 2009）
◆放療技術(shù)
1. 模擬定位
MDACC常規(guī)應(yīng)用4D-CT定位，評(píng)估呼吸規(guī)律性。獲取呼吸周期所有時(shí)相的CT。如果腫瘤運(yùn)動(dòng)小于1cm，則采用自由呼吸, 應(yīng)用4D-CT 構(gòu)建個(gè)體化CTV。如果腫瘤運(yùn)動(dòng)大于1cm，MDACC通常選擇吸氣末呼吸控制技術(shù)，但對(duì)于肺功能差，憋氣時(shí)間小于15s，通常選擇自由呼吸。MDACC定位時(shí)應(yīng)用非強(qiáng)化CT掃描，掃描層厚2.5mm～3mm， 因?yàn)镸DACC患者通常有治療前PET/CT，可以與化療1周期后定位CT融合。PET/CT較單純CT能發(fā)現(xiàn)更多的信息，更好地鑒別肺不張和腫瘤，但PET/CT在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷上存在假陽性（30%），因此應(yīng)盡可能應(yīng)用縱隔鏡或EBUS獲取病理，尤其是當(dāng)該淋巴結(jié)勾畫可能會(huì)明顯增加正常組織損傷時(shí)（DeRuysscher etal.2012)。
2. 靶區(qū)勾畫
2.1 LS-SCLC
MDACC采用累及野照射原則（Involved fieldirradiation）圖2，靶區(qū)包括化療后腫塊，化療前受累的淋巴結(jié)。如果縱隔淋巴結(jié)已有轉(zhuǎn)移，則需要包括同側(cè)肺門淋巴結(jié)區(qū)域。如果沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，例如I期患者，則可不包括同側(cè)肺門淋巴結(jié)區(qū)域。
圖2： 左圖為選擇淋巴結(jié)照射，包括原發(fā)腫塊、受累淋巴結(jié)區(qū)域、對(duì)側(cè)縱隔隆突下淋巴結(jié)和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)域；累及野照射原則包括原發(fā)腫塊，受累淋巴結(jié)區(qū)域±同側(cè)肺門淋巴結(jié)區(qū)域。
2.1.1 GTV勾畫：GTV為化療后殘留的腫瘤和淋巴結(jié)。自由呼吸時(shí)，4D-CT圖像MIP上勾畫化療GTV, 以保證最大程度覆蓋腫瘤的運(yùn)動(dòng)。如果采用呼吸控制，則在呼吸控制時(shí)采集的4D-CT， 產(chǎn)生IGTV， 與治療前PET/CT融合。
2.1.2CTV勾畫：GTV（化療后腫瘤和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）均勻外放8mm為CTV，CTV需要包括化療前的腫塊和淋巴結(jié)，但不會(huì)特意去勾畫整個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)，例如如果3A區(qū)有一個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，化療后淋巴結(jié)縮小，此時(shí)GTVn為化療后殘留淋巴結(jié)，然后外放8mm為CTVn，此時(shí)不必按照3A區(qū)縱隔淋巴結(jié)解剖位置把整個(gè)3A區(qū)作為CTV，而是CTVn包括化療前3A區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)即可。CTV外放后要尊重解剖屏障進(jìn)行修改，如血管，食管，骨。如果擴(kuò)展到胸壁則可不修改，而考慮腫瘤可能會(huì)直接侵犯該結(jié)構(gòu)。如果淋巴結(jié)對(duì)化療很敏感，化療后退縮明顯，不能完全按照化療前淋巴結(jié)位置勾畫CTV，此時(shí)前后左右方向尊重縱隔的解剖結(jié)構(gòu)，因?yàn)榘凑栈熐癎TVn勾畫會(huì)導(dǎo)致正常肺受到不必要的照射。CTV通常包括同側(cè)肺門淋巴結(jié)區(qū)域（RTOG0538）, 對(duì)于無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期SCLC，CTV可不包括同側(cè)肺門淋巴結(jié)區(qū)域?？v隔區(qū)域淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié)勾畫可參考文獻(xiàn)（ChapetO 2013.歐洲）
2.1.3 ITV勾畫：CTV+運(yùn)動(dòng)，與標(biāo)準(zhǔn)的靶區(qū)規(guī)定不同，MDACC通常采用GTV-IGTV-CTV-PTV的順序， 其原因在于GTV生成IGTV能更好的評(píng)估腫瘤運(yùn)動(dòng)，而CTV通常包括淋巴結(jié)區(qū)域解剖，由其生成ICTV可能不能精確評(píng)估靶區(qū)運(yùn)動(dòng)。但實(shí)際無論標(biāo)準(zhǔn)的靶區(qū)規(guī)定或MDACC自己采用的靶區(qū)規(guī)定，兩者之間的局部控制率是無差別的（LiaoZX et al. 2010）。
2.1.4PTV外放：MDACC采用5mm外放，是建立在每天KV 二維驗(yàn)證，和每周應(yīng)用CBCT驗(yàn)證的基礎(chǔ)上（CBCT或CTscan onrails），所以如果無驗(yàn)證，擺位誤差應(yīng)大于5mm，具體依據(jù)各中心來定。PTV不必修改，除非臨近重要危及器官。如果腫瘤臨近重要危及器官如脊髓、腫瘤變化較快和骨性標(biāo)記無法代表腫瘤位置，則需要每日CBCT驗(yàn)證，此時(shí)CTV-PTV外放可縮小至3mm（Borst etal.2007）。
2.2 ES-SCLC 靶區(qū)勾畫
ES-SCLC靶區(qū)勾畫尚無標(biāo)準(zhǔn)，可以參考目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，如RTOG0937。MDACC通常將GTV定義為化療后殘留的腫瘤和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，因?yàn)橐殉霈F(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此不設(shè)CTV，GTV外放5～10mm為PTV。通常5～10mm外放往往需要根據(jù)放療計(jì)劃觀察GTV是否100%被處方劑量包繞來確定。MDACC常采用SIB技術(shù)，即PTV45Gy/15fx，GTV52.5Gy/15fx。
2.3I期SCLC術(shù)后放療靶區(qū)勾畫
因?yàn)闊o相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通常按照NSCLC術(shù)后放療原則勾畫。
2.4I期SCLC結(jié)束SBRT靶區(qū)勾畫：GTV外放5mm為PTV，無CTV
2.5 危及器官勾畫：包括雙肺，全部食管，脊髓、心臟、肝臟、腎、胃和十二指腸，靶區(qū)勾畫通常在4DCTaverage 上進(jìn)行。對(duì)于肺尖部腫瘤，需要勾畫臂叢神經(jīng)，如果涉及鎖骨上淋巴結(jié)，需要勾畫喉部結(jié)構(gòu)。
3. 危及器官受量
MDACC SCLC的危及器官受量可參考RTOG0538臨床試驗(yàn)方案，對(duì)于超分割方案，脊髓最大量不超過41Gy，常規(guī)分割組和后程加速超分割放療組不超過50.5Gy； 雙肺V20＜40%，雙肺平均劑量≤20Gy； 食管癌平均劑量≤34Gy； 心臟V60＜1/3，V45＜2/3，V40＜100%。如果雙肺V20＞30%或FEV1＜1L建議應(yīng)用IMRT。MDACC回顧性分析顯示，3DCRT 和IMRT在局部控制和總體生存上無差異。PEG置管在IMRT組明顯降低（ShivaniSM et al, Int J Radiat OncolBiol Phys2013)。如果應(yīng)用常規(guī)分割方案無法滿足危及器官受量，則可采用超分割方案。
4. 影像引導(dǎo)自適應(yīng)放射治療
無論超分割亦或是常規(guī)分割，放療過程中通常不縮小CTV， 可以重新勾畫GTV，重新制定新的放療計(jì)劃。對(duì)于采用45Gy超分割放療方案，通常在放療過程中不重新制定新的計(jì)劃（質(zhì)子放療除外），但對(duì)于采用常規(guī)分割的放療方案，考慮應(yīng)用影像引導(dǎo)自適應(yīng)放射治療（imageguidedadaptiveradiotherapy，IGART)，可以在放療至45Gy給予重新定位，制定新的放療計(jì)劃。每周常規(guī)的CBCT驗(yàn)證可以幫助觀察腫瘤在放療過程中的改變。
◆PCI
1. 原則：
對(duì)于LD-SCLC 或ED-SCLC 放化療后達(dá)到CR或PR，MDACC推薦給予PCI，其降低了腦轉(zhuǎn)移幾率，同時(shí)也提高了總體生存。但對(duì)于年齡大于75歲患者，因?yàn)榭紤]生存時(shí)間，可不給予PCI。對(duì)于IaSCLC，因?yàn)榘l(fā)生腦轉(zhuǎn)移幾率較低，也可不給予全腦放療。PCI是否會(huì)引起認(rèn)知功能的下降，MDACC對(duì)SCLC患者進(jìn)行了詳細(xì)的的研究，發(fā)現(xiàn)83%患者在治療之前已經(jīng)有腦認(rèn)知功能損傷（Komakiet al， IJROBP1995）。MDACC隨后研究發(fā)現(xiàn)25Gy/10fx的全腦放療較少引起記憶力減退，智力損傷和認(rèn)知功能受損，但年齡大于65歲患者上述損傷發(fā)生幾率較高，所以MDACC對(duì)于年齡大于65歲患者，會(huì)檢查患者是否已有記憶力減退、老年癡呆等認(rèn)知功能受損，如果有則不考慮給予放療，如果沒有則可給予PCI，但通常給予常規(guī)分割劑量24Gy/12F。MDACC通常不把年齡作為是否給予PCI的絕對(duì)禁忌證。
2. 標(biāo)準(zhǔn)模式
目前標(biāo)準(zhǔn)模式為25Gy/10fx（RTOG0212），靶區(qū)為全腦，不給予靶區(qū)勾畫，而直接將整個(gè)顱骨作為CTV。RTOG0933正在進(jìn)行應(yīng)用IMRT保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞區(qū)域所在的海馬結(jié)構(gòu)，最大程度降低神經(jīng)損傷。對(duì)于SCLCPCI，MDACC不采用避開海馬結(jié)構(gòu)的全腦放療模式（歐洲目前采用避開海馬結(jié)構(gòu)的全腦放療模式），MDACC進(jìn)行了Memantine藥物的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該藥物最大程度降低全腦放療引起的認(rèn)知功能的下降（BrownPD et al,|RTOG 0614），但在SCLCPCI臨床實(shí)踐中并未常規(guī)應(yīng)用該藥物。
3. 給予時(shí)間：
通常在化療結(jié)束后3～4周，PCI不與化療同步應(yīng)用。Auperinmeta 分析顯示，早給予PCI（＜4～6個(gè)月，從治療初始計(jì)算而非放化療治療結(jié)束計(jì)算），較晚給予PCI（＞6個(gè)月）降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
上述是筆者在MDACC學(xué)習(xí)期間，跟隨廖仲星教授臨床實(shí)踐的總結(jié)，可能存在筆者個(gè)人理解的偏差，僅供參考。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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