2017年8月4-6日，中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理分會2017年會暨第九屆中國血液凈化論壇于北京國家會議中心順利召開。本次大會有幸邀請到北京協(xié)和醫(yī)院李雪梅教授現(xiàn)場作大會報告。
KDIGO CKD-MBD發(fā)展歷程
2017版KDIGOCKD-MBD指南中，12項推薦被重新評估，大部分2009年指南內(nèi)容未變。新增推薦的證據(jù)主要來自于2009年后數(shù)項RCT臨床研究（如EVOLVE研究），但是CKD-MBD許多問題仍有待解決。2017版KDIGOCKD-MBD指南的關(guān)鍵信息包括：建議維生素D類似物不能常規(guī)應(yīng)用治療繼發(fā)性甲旁亢；MBD的評估應(yīng)綜合考慮鈣、磷、PTH等一系列生化指標；建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用劑量。
2016更新關(guān)鍵信息——鈣、磷代謝
2017年版指南CKD-MBD的治療方面，建議以降低過高血磷，維持血鈣水平為目標。指南新增“4.1.1.對于CKD3a-5D期患者，CKD-MBD治療應(yīng)根據(jù)血磷、血鈣、PTH系列測定結(jié)果綜合考慮（未分級）”，2009年版指南則無相關(guān)內(nèi)容。指南強調(diào)CKD-MBD實驗室生化指標的復(fù)雜性和相互影響。血磷、血鈣、PTH檢測受飲食、藥物、晝夜節(jié)律、檢測方法、透析間隔等因素影響，根據(jù)血磷、血鈣、PTH不同水平分組，死亡和心血管事件風(fēng)險不同。EVOLVE試驗證實，生化指標相互作用，改善單一指標的臨床干預(yù)往往對其他指標有影響。
2009年版“4.1.1.對于CKD3-5期患者，建議將血清磷水平維持在正常范圍（2C）。對于CKD5D期患者，建議盡量將升高的血磷降低，使之接近正常范圍（2C）”，2017年版修訂為“4.1.2.對于CKD3a-5D期患者，建議盡量將升高的血磷水平降低，使之接近正常范圍（2C）”。資料顯示CKD3a-5D期患者高血磷與死亡率相關(guān)，但缺乏RCT證實降低血磷可以降低死亡率；缺乏證據(jù)證明CKD3-4期患者應(yīng)用磷結(jié)合劑可高效降低血磷；CKD3a-4的患者磷結(jié)合劑的安全性未被證實；限制飲食磷攝入的臨床預(yù)后未知。2009年版“4.1.2對于CKD3-5D期患者，建議將血清鈣水平維持在正常范圍（2D）”，2017年版修訂為“4.1.3對于CKD3a-5D期患者，建議避免高鈣血癥（2C）；對于兒童3a-5D患者，建議維持血鈣在相應(yīng)年齡正常范圍內(nèi)（2C）”。更多證據(jù)支持高鈣血癥增加死亡風(fēng)險，證據(jù)級別由2D提升到2C；強調(diào)對低血鈣進行個體化治療而不推薦糾正所有患者的低鈣血癥，輕度和無癥狀的低血鈣癥（如使用西那卡塞）是可以接受的。兒童和青少年期建議血清鈣維持在相應(yīng)年齡正常范圍。
鈣＞2.75mmol/L可顯著增加CKD患者的死亡風(fēng)險
2009年版“4.1.3對于CKD5D期患者，建議使用鈣離子濃度為1.25至1.50mmol/L（2.5至3.0mEq/L）之間的透析液（2D）”，2017年版修訂為“4.1.4對于CKD5D期患者，建議使用鈣離子濃度為1.25至1.50mmol/L（2.5至3.0mEq/L）之間的透析液（2C）”。臨床研究顯示1.25mM鈣透析液可以改善MBD指標、延緩CAC進展、改善骨活檢證實的骨轉(zhuǎn)運；研究顯示低于1.25mM鈣透析增加心衰、低血壓事件；另一研究顯示1.75mM鈣透析液增加全因死亡、心血管事件等；由于證據(jù)充分，級別提高至2C。
2009年版“4.1.4對于CKD3-5期患者（2D）和CKD5D期患者（2B），建議使用磷結(jié)合劑治療高磷血癥。合理的方案是綜合考慮CKD分期、CKD-MBD的其他表現(xiàn)、同時進行的其他治療以及副作用等因素來選擇磷結(jié)合劑（證據(jù)未分級）”，2017年版修訂為“4.1.5對于CKD3a-5D期患者，降磷治療的決策應(yīng)基于血磷進行性上升或持續(xù)的高水平（證據(jù)未分級）”。新指南采用廣義的“降磷治療”，涵蓋了所有可能有效的措施（如磷結(jié)合劑、飲食、透析）。最新的證據(jù)顯示：3b-4期患者應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑可能導(dǎo)致正鈣平衡、FGF23不變，并且含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣結(jié)合劑均會加快血管鈣化。目前證據(jù)不支持早期預(yù)防性治療高磷血癥，只有在“進展性或持續(xù)性高磷血癥”時行降磷治療。 2009年版“4.1.5對于出現(xiàn)高磷血癥的CKD3-5D期患者，如果高鈣血癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，則推薦限制對含鈣的磷結(jié)合劑和/或骨化三醇或維生素D類似物的使用（1B）。在出現(xiàn)高磷血癥的CKD3-5D期患者中，應(yīng)在以下情況中限制含鈣磷的結(jié)合劑的使用，包括:出現(xiàn)動脈鈣化（2C）和/或無動力性骨病（2C）和/或血清PTH水平持續(xù)過低（2C）”，2017年版修訂為“4.1.6對于CKD3a-5D期接受降磷治療的患者，推薦限制含鈣的磷結(jié)合劑的使用劑量（2B）。對CKD3a-5D期兒童患者，可根據(jù)血鈣水平選擇磷結(jié)合劑（未分級）”。新的證據(jù)表明，成人過度的暴露于外源性的鈣質(zhì)下是有害的；兩個RCT研究結(jié)果顯示非含鈣的磷結(jié)合劑有較好的生存獲益，但是工作組認為有觀點可能存在某些偏見；由于沒有證據(jù)證明安全的含鈣磷結(jié)合劑的劑量，考慮到各醫(yī)療體實際情況（支付能力），工作組沒有推薦含鈣磷結(jié)合的準確劑量，而是讓臨床醫(yī)生根據(jù)情況確定安全的最大劑量。 2009年版“4.1.7對于CKD3-5D期患者，建議通過限制磷的飲食攝入或同時聯(lián)用其他治療來治療高磷血癥（2D）”，2017年版修訂為“4.1.8對于CKD3a-5D期患者，建議通過限制磷的飲食攝入同時聯(lián)用其他治療來治療高磷血癥（2D）。制定飲食建議時，考慮磷的來源（如動物、植物、添加劑）是合理的（證據(jù)未分級）”。2009年版的指南對于飲食磷限制的建議比較模糊，新版指南關(guān)于磷和含磷蛋白食物來源有了明確的區(qū)分。強化飲食指導(dǎo)可以有效降低血磷；維生素/礦物質(zhì)、非處方或處方藥物也是潛在的磷來源；素食相較肉食可以更好的降低血磷。食品添加劑、加工食品含磷很高，應(yīng)限制攝入。強化患者教育和飲食指導(dǎo)，鼓勵患者閱讀食品成分表能幫助患者減少磷攝入。 2009年版“4.2.1對于CKD3-5期且未接受透析的患者，適當(dāng)?shù)?/span>PTH水平目前不明。然而，對于全段PTH（iPTH）水平超出檢測的正常值上限的患者，建議首先評價是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏（2C）?？珊侠硎褂靡韵路椒▽ι鲜霎惓＿M行處理：減少飲食中磷的攝入、服用磷結(jié)合劑、補鈣和/或天然維生素D（證據(jù)未分級）”，2017年版修訂為“4.2.1對于CKD3a-5期且未接受透析的患者，適當(dāng)?shù)?/span>PTH水平目前不明。然而，對于全段PTH（iPTH）水平進行性升高或持續(xù)高于正常值上限的患者，建議評估可修正的因素，包括高磷血癥、低鈣血癥、高磷攝入和維生素D缺乏（2C）”。正常值上限-持續(xù)升高/持續(xù)高于正常值上限的PTH水平，是因為：工作組認為PTH的輕度上升是適應(yīng)性反應(yīng)，目的在于強調(diào)觀察動態(tài)變化，治療不能僅僅基于單次檢測值的升高。影響PTH的因素繁多，新的RCT證據(jù)顯示應(yīng)考慮可修正因素：補充活性維生素D可增加25（OH）D水平，降低PTH水平；2項RCT顯示司維拉姆相較安慰劑組不改變PTH（CKD3）；高飲食磷攝入可能導(dǎo)致SHPT。 2009年版“4.2.2對于CKD3-5期且未接受透析的患者，如果PTH進行性升高并且在糾正了可調(diào)節(jié)因素后仍持續(xù)高于正常值上限，則建議使用骨化三醇或維生素D類似物進行治療（2C）”，2017年版修訂為“4.2.2對于CKD3a-5期且未接受透析的患者，不建議常規(guī)使用骨化三醇和維生素D類似物（2C）。對于CKD4-5期且嚴重和不斷加重的甲狀旁腺增生患者，使用骨化三醇和維生素D類似物是合理的（證據(jù)未分級）。對于兒童患者，應(yīng)根據(jù)適齡的血清鈣水平考慮使用骨化三醇和維生素D類似物（證據(jù)未分級）”。2009年指南建議骨化三醇和其他維生素D類似物降低PTH水平，但是缺乏硬終點評估。新的RCT顯示，帕立骨化醇增加高血鈣風(fēng)險、對心血管事件終點無益。
OPERA研究：CKD3-5，LVH，PTH≥55pg/mL。LVMI不變，高鈣血癥增加。
近期有關(guān)維生素D類似物的RCT研究無法證明其在臨床相關(guān)預(yù)后中的獲益但是增加了高鈣血癥的風(fēng)險。近期的meta分析更大程度地證明和支持高鈣的風(fēng)險與骨化三醇和維生素D類似物相關(guān)。PTH水平輕中度升高可能是機體的適應(yīng)性反應(yīng)，這引導(dǎo)工作組得出結(jié)論積極治療輕中度PTH升高可能不是最合適的，骨化三醇或者維生素D類似物應(yīng)該僅僅應(yīng)用于重度進展性SHPT。 2009年版“4.2.4對于PTH水平升高或正在上升的CKD5D期患者，為了降低PTH水平，建議使用骨化三醇或維生素D類似物或擬鈣劑，亦可將擬鈣劑與骨化三醇或維生素D聯(lián)合使用（2B）”，2017年版修訂為“4.2.4對于CKD5D期需要降低PTH的患者，建議使用擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇或維生素D類似物，或者擬鈣劑（西那卡塞）聯(lián)合骨化三醇或維生素D類似物同時應(yīng)用（2B）”。EVOLVE研究顯示西那卡塞可以有效降低PTH，大大減少患者PTH>1000pg/ml的風(fēng)險比。此外，EVOLVE研究顯示西那卡塞可降低患者心血管事件終點和死亡率，絕大多數(shù)工作組成員確認了西那卡塞對CKD5D期患者的潛在獲益；西那卡塞能夠降低FGF23，而這會帶來較好的臨床預(yù)后；西那卡塞可以改善骨代謝，延緩心臟瓣膜鈣化；因此，建議擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇、維生素D類似物均可作為治療繼發(fā)性甲旁亢的一線藥物。
西那卡塞可降低復(fù)合終點事件
總結(jié)
2017版KDIGO CKD-MBD臨床實踐指南強調(diào)血鈣、血磷、PTH相互影響，臨床決策時需綜合考慮。血鈣方面應(yīng)避免高鈣血癥；血磷方面不推薦預(yù)防性降磷，針對高磷血癥采取綜合降磷治療，包括飲食磷控制、磷結(jié)合劑、透析等，限制含鈣的磷結(jié)合劑使用劑量；PTH方面應(yīng)動態(tài)觀察PTH變化，評估可修正因素。
對于甲旁亢患者，非透析患者不推薦常規(guī)使用維生素D類似物。對于透析患者降PTH治療，推薦擬鈣劑（西那卡塞）、骨化三醇/維生素D類似物，或聯(lián)合擬鈣劑（西那卡塞）+骨化三醇/維生素D類似物治療。擬鈣劑（西那卡塞）為SHPT一線治療藥物。
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