2017 年 4 月 14 日，來(lái)自德國(guó)科堡醫(yī)院腎內(nèi)科專家、前 ERA-EDTA 主席、2016 版 KDIGO Guideline Update on CKD-MBD 主席 Markus Ketteler 教授受邀來(lái)到中國(guó)參加在上海舉行的 KDIGO-UPDATE 國(guó)際研討會(huì)暨 SHPT 治療進(jìn)展交流會(huì)，為中國(guó)專家介紹 KDIGO（CKD-MBD）2016 年指南的更新。會(huì)前和上海華山醫(yī)院腎內(nèi)科主任郝傳明教授就 CKD-MBD 的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了充分的交流討論。
2016 KDIGO（CKD-MBD）指南更新要點(diǎn)
1、在新版本中更加關(guān)注正鈣平衡，以及 CKD-MBD 治療期間鈣的潛在危害；2、CKD 不同階段治療的區(qū)別，新指南中區(qū)分了早期階段與晚期階段的礦物質(zhì)管理方法，比如，現(xiàn)在一些研究已經(jīng)提供證據(jù)表明，對(duì)于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，過(guò)早使用活性維生素 D 及其類似物可能不會(huì)達(dá)到預(yù)期的治療效果，還有透析患者的高磷血癥治療策略也有相應(yīng)的區(qū)別；3、PTH、磷、鈣需要綜合考慮；4、骨密度測(cè)量對(duì)于 CKD 患者的獲益。
新版指南中血鈣的推薦
對(duì)于成人 CKD3a-5D 期患者，新指南強(qiáng)調(diào)了避免高鈣血癥。在舊指南中，建議將血鈣控制在正常范圍之內(nèi)，而新版本指南中強(qiáng)調(diào)的是避免高鈣血癥，允許輕度的無(wú)臨床癥狀的低鈣血癥。原因是基于一項(xiàng)透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的 EVOLVE 研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，由于擬鈣劑治療引起的無(wú)癥狀的低鈣血癥，通常不需要采取臨床治療。如果根據(jù) 2009 版指南，應(yīng)該對(duì)低血鈣的患者治療，使血鈣回到正常水平，但是在這種情況下給予活性維生素 D 或類似物治療可能對(duì)患者造成傷害，導(dǎo)致較為嚴(yán)重的正鈣平衡。所以我們應(yīng)該個(gè)體化治療，是不使用擬鈣劑而導(dǎo)致有害的或有癥狀的高鈣血癥，還是使用擬鈣劑，雖然可能導(dǎo)致可以耐受的低鈣血癥。
CKD 患者需綜合考慮鈣、磷、PTH 水平
對(duì)于透析前期的 CKD 患者出現(xiàn)的血鈣異常，治療比較困難。Ketteler 教授建議根據(jù) PTH 的情況進(jìn)行選擇。如果患者血鈣水平很低，但是 PTH 上升或已經(jīng)升到很高水平，可能需要補(bǔ)鈣，甚至還要給予一定的活性維生素 D。但如果患者 PTH 水平輕度升高，這可能是很重要的適應(yīng)性反應(yīng)，此時(shí)如是輕度的低血鈣，則不用太關(guān)注。所以要綜合考慮多種生化指標(biāo)之間的相互作用，這也是新版指南更新的一個(gè)要點(diǎn)。新版本指南中提出，要隨時(shí)關(guān)注 PTH、鈣和磷的水平，綜合考慮。如果改變了一個(gè)生化指標(biāo)的水平，可能另兩個(gè)也會(huì)隨之改變。比如血磷降低了，那么 PTH 可能也會(huì)降低。另一方面，如果鈣水平過(guò)低，那 PTH 可能會(huì)升高。從 Geoffrey Block 在 2013 年發(fā)表的一項(xiàng)研究中可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)磷或鈣不達(dá)標(biāo)時(shí)，高 PTH 是透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
CKD 患者血磷的控制
Ketteler 教授也談到了新指南對(duì)于血磷控制的觀點(diǎn)。以磷結(jié)合劑為例，對(duì)于血磷水平正常范圍的患者，沒(méi)有數(shù)據(jù)證明該治療的獲益。從 Block 和其同事在 2012 年發(fā)表的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于透析前的患者，如果在患病早期就給予干預(yù)，比如磷結(jié)合劑，可能會(huì)增加患者冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。即使這些制劑可以降低患者的血磷水平, 但是該期的患者更易導(dǎo)致鈣負(fù)荷。所以，對(duì)于還沒(méi)有進(jìn)行透析治療的 CKD 患者，如果他們出現(xiàn)高磷血癥，雖然降磷治療是必要的，但要限制使用鈣補(bǔ)充劑和含鈣的磷結(jié)合劑。同時(shí)，Ketteler 強(qiáng)調(diào)了血磷管理應(yīng)該從之前的「磷結(jié)合劑」的概念擴(kuò)展到「降磷治療」更為廣泛的概念，這包括充分的透析以及限磷飲食以及食品添加劑和藥物性的高磷危害，同樣含磷量的食物，人對(duì)動(dòng)物來(lái)源的磷吸收率要高于植物來(lái)源，這也是此次指南更新值得關(guān)注之處。
EVOLVE 研究的解讀和意義
訪談中 Ketteler 教授多次談及了 EVOLVE 研究。該研究是評(píng)估西那卡塞對(duì)血液透析的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者心血管事件的減少作用，并發(fā)表于新英格蘭雜志上。有趣的是，雖然該研究終點(diǎn)無(wú)顯著性差異，但是自 2012 年發(fā)表后到 2015 年，發(fā)表了很多有影響力的分析文章，均認(rèn)可西那卡塞的臨床獲益。為此，2015 年 KDIGO 工作組集中討論了 EVOLVE 實(shí)驗(yàn)。Ketteler 也從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果進(jìn)行了如下的闡述。
由于一共納入了 4000 個(gè)患者，且參加國(guó)家很多（包括歐美、拉丁美洲、俄羅斯以及澳洲）很難達(dá)到年齡的平衡，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)組和安慰機(jī)組基線年齡的偏差，Ketteler 教授認(rèn)為，如果能在研究初期或開始之前就控制好年齡，那么肯定能得陽(yáng)性的結(jié)果。另外研究存在另一個(gè)難點(diǎn)在于當(dāng)時(shí)西那卡塞已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)了，導(dǎo)致安慰劑組中有 20% 以上的患者在實(shí)際生活中使用西那卡塞，同時(shí)有 20% 的患者從西那卡塞組中脫落。因此，兩組實(shí)際上是有一些交叉影響的?？紤]這些，進(jìn)行了事先設(shè)定的滯后刪失分析，通過(guò)滯后刪失分析，肯定了西那卡塞可以顯著降低患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能夠降低嚴(yán)重的 SHPT 并發(fā)癥---鈣化防御。
同時(shí)，EVOLVE 試驗(yàn)還是非常明確的證明了西那卡塞的安全性，這可能是這項(xiàng)試驗(yàn)最重要的結(jié)果之一。目前類似的實(shí)驗(yàn)并不多，比如骨化三醇和活性維生素 D 類似物，他們會(huì)引起正鈣平衡。
小結(jié)
要確定哪一種藥物是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的一線治療藥物，必須同時(shí)觀察血清鈣和血清磷水平。因?yàn)閷?duì)于那些血磷水平控制不當(dāng)伴鈣水平正常、較高或過(guò)高的患者，西那卡塞肯定是首選藥物，也就是一線藥物。但如果患者的鈣水平低，而血磷控制得很好，那么骨化三醇和維生素 D 類似物也可以作為一線藥物，當(dāng)然也可以聯(lián)合使用這些藥物。聯(lián)合使用是非常有效的，甚至可以對(duì)各自的不良反應(yīng)有中和效果。
通過(guò) Ketteler 教授的訪談了解到了非常重要的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。首先我們應(yīng)該注意患者的鈣水平，特別是正鈣平衡。另外我們應(yīng)該綜合性地參考患者 PTH、磷、鈣水平，以決定如何管理患者。更為重要的是由于西那卡塞不僅能同時(shí)降低患者的 PTH\磷\鈣\FGF23 水平，并且對(duì)透析患者心血管事件、骨折、鈣化防御等都有獲益，這使得 SHPT 管理從之前關(guān)注生化指標(biāo)的變化到現(xiàn)在更加關(guān)注患者硬終點(diǎn)事件和安全性。
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