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腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞一般包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs)、自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和骨髓來(lái)源性抑制細(xì)胞等。研究證實(shí)腫瘤患者中免疫細(xì)胞大多失調(diào)和受損，而免疫功能受抑制有利于腫瘤細(xì)胞生存及發(fā)展。

TILs可作為預(yù)后因素，其最突出特點(diǎn)是特異、高效的殺傷腫瘤活性和低IL-2依賴性。腫瘤中不同的免疫細(xì)胞與微環(huán)境的變化對(duì)腫瘤的預(yù)后具有明顯的差異性。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞的數(shù)量越多作為抗腫瘤活性的調(diào)節(jié)能力越強(qiáng)。CD8+T細(xì)胞和成熟樹突狀細(xì)胞富集程度與腫瘤患者的生存率密切相關(guān)，其中CD8+T細(xì)胞數(shù)目越多的患者，其5年生存率越高。同一患者所患同種類型腫瘤中其原發(fā)部位CD8+T細(xì)胞數(shù)量較轉(zhuǎn)移灶中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量更多。我們可以認(rèn)為CD4+T和CD8+T細(xì)胞是免疫細(xì)胞中抗腫瘤的主力細(xì)胞，可作為抗腫瘤免疫激活信號(hào)從而減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是T細(xì)胞亞群中能控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性細(xì)胞群，腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的富集預(yù)示著患者存在早期復(fù)發(fā)，預(yù)后不良和低生存率的風(fēng)險(xiǎn)。

骨髓衍生細(xì)胞包括骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSCs）、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）。MDCS在腫瘤抑制微環(huán)境中扮演重要角色。MDSCs是具有異質(zhì)性的幼稚髓樣細(xì)胞，由MDSCs由單核細(xì)胞的MDSCs（MMDSCs）和粒細(xì)胞MDSCs（PMN-MDSCs）組成。MDSC生物標(biāo)記在人類定義為D11+CD33+HLA-DRlow和Lin1/low，CD11+CD33+HLA-DRlow可顯著抑制T細(xì)胞活性，標(biāo)記物在肺癌外周血中的比例升高，可作為肺癌早期診斷的重要標(biāo)記物。MDSCs在肺癌進(jìn)展和肺癌患者的低生存率中扮演著重要的角色，盡管MDSC浸潤(rùn)的異質(zhì)性在不同肺癌細(xì)胞類型和肺癌階段仍不清楚。

腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）巨噬細(xì)胞也起源于骨髓祖樣，亦表現(xiàn)出異質(zhì)性，其與腫瘤進(jìn)展和腫瘤藥物反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)巨噬細(xì)胞激活后功能分為M1和M2型分別為經(jīng)典激活型和替代激活型，而活化的M1細(xì)胞能提高腫瘤殺傷以及適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。其中CD68+HLA-DR+M1巨噬細(xì)胞較D68+CD163+M2巨噬細(xì)胞的總生存率高?；罨某衫w維細(xì)胞稱為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）來(lái)源于上皮或內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT或EndMT），間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的招募和癌周靜息CAFs的激活。CAFs的特異性標(biāo)記物包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SAM）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）、Thy-1等。CAFs可分泌促血管生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶促腫瘤血管生成，分泌趨化因子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。其中促血管生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）有刺激內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞整合素的作用，同時(shí)可分泌蛋白酶，促進(jìn)血管生成，而導(dǎo)致腫瘤預(yù)后不良和腫瘤進(jìn)展。

隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞基因異質(zhì)性也有了進(jìn)一步的理解。例如大量的炎癥介質(zhì)，如組織蛋白酶K，cox-2，MMP-9，PDGF-β，uPA，VEGFA，HGF，VEGF在瘤內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞過(guò)表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞侵襲，縮短癌癥患者生存期。骨髓細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和PPAR-γ的上調(diào)與肺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。這些上調(diào)的配體在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間相互作用，對(duì)腫瘤發(fā)展起重要作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，配體表達(dá)的上調(diào)在癌癥發(fā)展中可能扮演重要角色。例如，在肺癌模型分析了單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的61個(gè)可上調(diào)的配體，如IFNB1，THBS1，CCL4，IL1beta，PDGFA等、單核細(xì)胞中的32個(gè)配體，如INHBA，SPP1，IL1A，IL23A IFNB1等和中性粒細(xì)胞中的25個(gè)配體，如IL23A，TNF，IL1A，CXCL10，HBEGF等與正常細(xì)胞相比均可增加腫瘤細(xì)胞間質(zhì)的異質(zhì)性。

腫瘤細(xì)胞微環(huán)境之間的相互作用和聯(lián)系是雙向的，主要是通過(guò)一個(gè)復(fù)雜的免疫因子網(wǎng)絡(luò)，如細(xì)胞因子、趨化因子和許多生長(zhǎng)因子。腫瘤微環(huán)境中一些重要免疫因子的異質(zhì)性可導(dǎo)致腫瘤預(yù)后的多樣性。如腫瘤微環(huán)境中抑制性細(xì)胞因子白介素（IL）-10，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β，IL-8，IL-17和趨化因子CXCL12的濃度與腫瘤不良預(yù)后成正比，研究發(fā)現(xiàn)在IL-17A缺乏的小鼠肺黑色素瘤模型上，過(guò)繼轉(zhuǎn)移腫瘤中的特異性T細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞激活的作用，從而產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的作用。此外促炎細(xì)胞因子如IL-2、IL-6、TNF-α、IL-12、IFN-γ、HLA-DR和IL-23可促進(jìn)相關(guān)免疫細(xì)胞的募集和增殖，從而獲得抗腫瘤作用并延長(zhǎng)總生存率。IL-27在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮腫瘤殺傷和免疫抑制的雙刃劍作用，一方面IL-27在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)調(diào)節(jié)NK和NKT細(xì)胞的募集和激活抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面還可通過(guò)調(diào)節(jié)Treg的遷移促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、免疫抑制活性的轉(zhuǎn)移。TGF-β抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-12，IL-2和IFN-γ，上調(diào)IL-10。此外，在肺癌微環(huán)境中，IL-8和MIF富集與腫瘤晚期的患者總生存期短有關(guān)，相反，IL-12-IFN-γ-HLA-DR軸可提高患者的生存率，T細(xì)胞中IL-12可增加IFN-γ的表達(dá)去刺激局部免疫反應(yīng)進(jìn)程，IFN-γ的增加可刺激HLA-DR的表達(dá)并促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)的發(fā)生（括號(hào)已刪除）。在這種反饋循環(huán)中，TGF-β、前列腺素E2（PGE2）和IL-4被抑制，TH1、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞被招募。在進(jìn)展期中下調(diào)IL-12-IFN-γ-HLA-DR軸。

腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的異質(zhì)性表現(xiàn)在不同腫瘤的不同發(fā)展階段和不同生長(zhǎng)部位，甚至表現(xiàn)在同一條脈管中的不同區(qū)域。腫瘤血管異質(zhì)性的出現(xiàn)是內(nèi)皮細(xì)胞與其血管周圍微環(huán)境相互作用的結(jié)果，而腫瘤微環(huán)境所表現(xiàn)出的異質(zhì)性也與血管異質(zhì)性密切相關(guān)。微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞對(duì)血供的要求，免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞對(duì)促進(jìn)/抑制血管生成基因的調(diào)控都可以影響腫瘤血管的異質(zhì)性。腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(TdMECs)對(duì)促血管相關(guān)蛋白高表達(dá)，主要包括生長(zhǎng)因子受體類的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體-VEGFR家族（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）和結(jié)合素類的跨膜異二聚體糖蛋白，還高表達(dá)包括細(xì)胞黏附分子Muc-18、ICAM-1、CD44、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子NCAM，以及細(xì)胞存活因子IAP、bcl-2家族。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生長(zhǎng)因子，可特異性作用于VEGFR，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、成管，為新生腫瘤血管創(chuàng)造有利條件。

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅依賴于基因突變，還與腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性有關(guān)。腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)改變?nèi)Q于免疫細(xì)胞，免疫介質(zhì)和它們的基因和蛋白質(zhì)譜。所有抗瘤/促瘤因素組成起腫瘤微環(huán)境中的免疫網(wǎng)絡(luò)，決定了腫瘤的起始，發(fā)展和結(jié)局。在腫瘤微環(huán)境中的基因，蛋白質(zhì)和細(xì)胞之間的一系列聯(lián)系，成為診斷和治療的目標(biāo)，可以在腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的基礎(chǔ)上開發(fā)靶向治療。理解微環(huán)境的內(nèi)在成分，使我們能夠描述完整的免疫微環(huán)境，包括異構(gòu)性、細(xì)胞間的交流與互動(dòng)。由于表觀基因差異和微環(huán)境的影響，相同基因背景的細(xì)胞也存在異質(zhì)性，而在病理檢查中無(wú)法檢測(cè)出這種異質(zhì)性，無(wú)法提供臨床用藥指導(dǎo)，這往往是部分藥物治療失敗的原因。腫瘤的發(fā)展是復(fù)雜而又動(dòng)態(tài)的發(fā)展，與癌細(xì)胞自身突變及其與腫瘤微環(huán)境的相互協(xié)調(diào)。腫瘤異質(zhì)性在治療耐藥中的免疫細(xì)胞與腫瘤之間起重要作用。常規(guī)治療手段殺傷腫瘤的同時(shí)往往連同自身細(xì)胞受損，我們將努力探索和改善微環(huán)境，提高機(jī)體防御功能比殺傷腫瘤細(xì)胞更有效，未來(lái)“帶瘤生存”值得我們探索。

節(jié)選自：實(shí)用腫瘤學(xué)雜志2017 年第31卷第3期

腫瘤醫(yī)學(xué)論壇綜合整理

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