国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

人體正常組織周圍的微環(huán)境本是機(jī)體防御腫瘤的重要屏障，能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。而定植于正常組織的腫瘤細(xì)胞，可通過募集腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)、調(diào)控免疫細(xì)胞及其分泌因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管等方式，改變腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境，形成TME。TME一般由基質(zhì)成分、細(xì)胞成分和可溶性因子三部分構(gòu)成。在腫瘤生長(zhǎng)的早期，由腫瘤細(xì)胞募集和激活的免疫細(xì)胞及相關(guān)基質(zhì)成分可形成抑瘤的炎性微環(huán)境，阻礙腫瘤的發(fā)展。但是隨著腫瘤細(xì)胞的不斷增殖和持續(xù)免疫激活反應(yīng)，TME發(fā)生動(dòng)態(tài)變化：免疫效應(yīng)細(xì)胞出現(xiàn)耗竭或重塑從而無法發(fā)揮正常功能；腫瘤細(xì)胞利用免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)控機(jī)制形成免疫抑制狀態(tài)；再加上腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化、免疫細(xì)胞遷移、抑制性細(xì)胞因子釋放、腫瘤脈管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥中起到促進(jìn)腫瘤免疫逃逸、惡化、增加侵襲力、拮抗治療等作用。

2.1基質(zhì)成分在腫瘤微環(huán)境變化中的作用

正常組織中的成纖維細(xì)胞在維持組織結(jié)構(gòu)框架穩(wěn)定、修復(fù)組織損傷及抑制腫瘤形成等方面發(fā)揮重要的作用。在TME形成及變化過程中，正常的成纖維細(xì)胞在諸多趨化因子的刺激作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛|(zhì)成分的重要組成部分CAF。Olumi等通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已表明CAF可以直接促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。此外，CAF表面特異性的成纖維細(xì)胞激活蛋白α(FAPα)可以通過促進(jìn)基質(zhì)重建、參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞沿纖維定向侵襲能力、參與腫瘤血管的生成等以形成腫瘤生物屏障并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.2 細(xì)胞成分在腫瘤微環(huán)境變化中的作用

腫瘤細(xì)胞可以通過抑制PD-1/PD-L1等信號(hào)通路、分泌白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多種途徑，抑制浸潤免疫細(xì)胞的應(yīng)答及功能，誘導(dǎo)免疫逃逸。另外，腫瘤細(xì)胞的代謝重構(gòu)消耗了過量的糖及氨基酸，競(jìng)爭(zhēng)性剝奪T細(xì)胞所需營養(yǎng)，也促進(jìn)了T細(xì)胞的失能及免疫抑。另一方面，TME中招募和擴(kuò)增免疫抑制性細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)也是誘導(dǎo)免疫抑制性TME的主要機(jī)制之一。Tregs在腫瘤組織中的浸潤可以直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，并產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等抑制性細(xì)胞因子，從而限制抗腫瘤免疫反應(yīng)和支持免疫逃逸，以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。TAMs可通過表達(dá)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子、產(chǎn)生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趨化因子及氨基酸異常代謝等多種途徑誘導(dǎo)和維持TME的免疫抑制狀態(tài)。此外TAMs還可以通過募集其表面的Fc段受體，與抗PD-1抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，導(dǎo)致免疫耐藥。MDSCs通過限制T細(xì)胞活化過程中必需的半胱氨酸、分解T細(xì)胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表達(dá)VEGF促血管生成等多種途徑，強(qiáng)烈抑制效應(yīng)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等活性，并刺激Tregs，從而介導(dǎo)免疫逃逸，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

2.3可溶性因子在腫瘤微環(huán)境變化中的作用

TME中大量可溶性免疫抑制因子也是腫瘤逃避免疫監(jiān)視重要的機(jī)制之一。TGF-β、VEGF、趨化因子和炎性細(xì)胞因子等可溶性因子不斷發(fā)生動(dòng)態(tài)變化及相互作用，形成復(fù)雜變化的網(wǎng)絡(luò)，共同誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生功能變化，并參與誘導(dǎo)TME中血管生成、間質(zhì)纖維化等，促進(jìn)免疫抑制性TME，從而導(dǎo)致腫瘤惡性增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。

不同腫瘤的病程發(fā)展、病理分期、治療階段等可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞之間存在顯著的異質(zhì)性。同時(shí)，基質(zhì)成分和細(xì)胞成分等的異質(zhì)性會(huì)進(jìn)一步增加TME的復(fù)雜程度。

3.1基質(zhì)成分在腫瘤微環(huán)境中的異質(zhì)性

腫瘤基質(zhì)成分中CAF的異質(zhì)性十分常見。在胰腺癌、食管癌等實(shí)體腫瘤基質(zhì)中CAF含量較高，形成高密度細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而增加腫瘤組織間隙液壓，阻礙藥物的吸收與免疫細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤，導(dǎo)致不同的免疫應(yīng)答。此外，基質(zhì)中新生血管的形成亦在不同腫瘤甚至同種腫瘤的不同分期中凸顯差異。肝癌的TME基質(zhì)成分中血管系統(tǒng)較為豐富而胰腺癌的新生血管系統(tǒng)較為缺乏；早、晚期腎癌患者在新生血管的密度、血管內(nèi)皮細(xì)胞大小及增值能力方面亦存在異質(zhì)性。因此，針對(duì)不同腫瘤的基質(zhì)成分特點(diǎn)選擇合適的治療策略十分重要。

3.2細(xì)胞成分在腫瘤微環(huán)境中的異質(zhì)性

不同腫瘤類型及同一類型腫瘤不同患者的細(xì)胞成分之間存在異質(zhì)性，這些差異受多種因素的影響。表型方面，一項(xiàng)根據(jù)腫瘤周圍免疫細(xì)胞浸潤情況的研究，將TME中免疫細(xì)胞的浸潤分為免疫炎癥表型、排除表型和荒漠表型，并提出在治療過程中根據(jù)效應(yīng)免疫細(xì)胞表型選擇合適治療策略的重要性。不同腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤種類亦存在差異，雖然大部分腫瘤都以腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞為主，但巨噬細(xì)胞卻在胰腺癌患者中明顯浸潤。此外，抑制性免疫細(xì)胞的浸潤及作用在不同腫瘤亦有差別。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究認(rèn)為TME中Tregs的聚集是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。但Tregs在結(jié)直腸癌中的作用仍飽受爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為Tregs浸潤與結(jié)直腸癌的良好預(yù)后相關(guān)，而另一些研究則相反。最后，免疫細(xì)胞在腫瘤TME中的浸潤情況還呈現(xiàn)空間及時(shí)期異質(zhì)性，均需要在治療過程綜合分析。

TME復(fù)雜的動(dòng)態(tài)抑制性變化及異質(zhì)性特點(diǎn)是腫瘤免疫療效層次不齊的一個(gè)重要原因。為了解決這一問題，免疫治療的下一個(gè)突破點(diǎn)在于針對(duì)免疫逃逸的靶點(diǎn)，聯(lián)合配比不同治療模式，調(diào)制出腫瘤免疫的“雞尾酒”療法。

4.1調(diào)節(jié)TME中基質(zhì)成分優(yōu)化免疫治療策略

CAF為主的基質(zhì)細(xì)胞及新生血管系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展、耐藥等。所以如何減弱CAF作用及逆轉(zhuǎn)扭曲的新生血管網(wǎng)等對(duì)于克服基質(zhì)成分引起免疫耐藥十分重要。通過靶向CAF表面FAPα特異性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期臨床研究中顯示可維持晚期FAPα陽性腫瘤患者疾病穩(wěn)定，但單藥有效率仍有待考究。此外，在小鼠體內(nèi)靶向抑制參與基質(zhì)纖維形成的蛋白酪氨酸激酶2，可以增加效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤及藥物到達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)免疫療效和延長(zhǎng)小鼠生存期。IL-15激活的自然殺傷細(xì)胞或CD40的特異性抗體可以降解纖維蛋白并促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，進(jìn)而增強(qiáng)免疫療效。再從基質(zhì)中腫瘤新生血管網(wǎng)的冗雜造成的血供異常、低氧低pH等TME抑制狀態(tài)角度出發(fā)，將抗血管生成藥物與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，也已經(jīng)取得了顯著成效。

4.2靶向TME中細(xì)胞成分優(yōu)化免疫治療策略

Tregs是重要的免疫抑制性細(xì)胞，通過靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干擾TME中Tregs募集等是有效改善腫瘤免疫療效的方法。TAMs在TME中也表現(xiàn)出較大異質(zhì)性和多種抑制性功能，所以針對(duì)TAMs的特點(diǎn)阻斷其抑制作用也是增強(qiáng)免疫療效的策略。小鼠模型中，通過基因敲除或小分子抑制劑PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信號(hào)通路失活，減少TAMs轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位，可以降低腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移程度并增強(qiáng)療效。另外，抑制CSF-1受體的RG7155也可以減少TAMs的聚集，并增加效應(yīng)T淋巴細(xì)胞在TME中的浸潤。但是，TAMs和腫瘤細(xì)胞的通信涉及多個(gè)信號(hào)通路，所以單從某一條通路的研究并不能取得長(zhǎng)久的獲益，仍需要進(jìn)一步確定TAMs在不同腫瘤發(fā)展階段的組織類型中的亞群，以完善靶向TAMs的策略。此外，由MDSCs等抑制性免疫細(xì)胞分泌的吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代謝異常并影響療效的關(guān)鍵靶點(diǎn)。IDO1抑制劑D-1-甲基色氨酸(D-1MT)聯(lián)合PD-1、CTLA-4等免疫治療在小鼠腦瘤中已表現(xiàn)出較好的腫瘤控制率。同時(shí)，在臨床試驗(yàn)中IDO1抑制劑epacadostat和免疫治療的聯(lián)合使用顯示出良好療效及安全性。其他代謝酶的靶向制劑也值得進(jìn)一步探究。

4.3靶向可溶性因子優(yōu)化免疫治療策略

TME中復(fù)雜可溶性因子含量水平及功能隨著病情不斷發(fā)生變化，是免疫抑制性TME不可缺少的因素。機(jī)體接觸腫瘤等抗原后本來處于平衡狀態(tài)的Th1/Th2細(xì)胞出現(xiàn)漂移，伴隨體內(nèi)細(xì)胞因子的濃度變化。腫瘤患者常表現(xiàn)為由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗(yàn)顯示晚期患者Th表型更傾向于Th2，同時(shí)其IL-4與IL-10濃度要高于早期患者，意味著IL-4與IL-10的濃度可能與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)。因此，靶向抑制性因子的研究也在不斷增加，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示Bu-Fei Decoction可以通過抑制IL-10等以抑制體內(nèi)A549和H1975腫瘤的生長(zhǎng)。此外，IL2-Fc融合蛋白R(shí)O6874281在使用檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)展的頭頸癌、惡性黑色素瘤患者顯示一定活性。CUE-101是一種新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白，可以增加TME中效應(yīng)T細(xì)胞的集合、擴(kuò)增和激活，以克服免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤療效。但是可溶性因子具有復(fù)雜性及動(dòng)態(tài)變化性，仍需要深入研究以優(yōu)化免疫療效。

4.4聯(lián)合治療調(diào)節(jié)TME優(yōu)化免疫治療策略

腫瘤患者的免疫治療與其他放療、化療等的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上也逐漸取得效果。阿霉素等化療藥物可以通過免疫原性細(xì)胞死亡途徑殺死腫瘤細(xì)胞，從而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，與免疫制劑聯(lián)用可達(dá)到增效的目的；吉西他濱、紫杉醇等可以直接作用于免疫效應(yīng)細(xì)胞激活免疫應(yīng)答；5-氟尿嘧啶等可以干擾免疫抑制性細(xì)胞的功能以減少免疫逃逸等。中劑量間歇化療可能是優(yōu)選聯(lián)合方式，值得進(jìn)一步臨床探究。此外，一項(xiàng)紫杉醇偶聯(lián)D-1MT的研究顯示偶聯(lián)雙藥可以明顯改善TME，增強(qiáng)免疫療效。此外，放療與免疫治療的聯(lián)合可以激發(fā)全身性免疫應(yīng)答以克服免疫耐藥。早期研究就顯示放射線與ipilimumab聯(lián)合可獲得良好結(jié)果，并在機(jī)制上揭示了放療對(duì)免疫激活的生物學(xué)證據(jù)。并有病例報(bào)道顯示ipilimumab聯(lián)合放療可以使之前單純接受CTLA-4失敗的NSCLC患者獲益。PACIFIC研究亦顯示曾接受胸腔放療及化療的患者在接受PD-L1抑制劑durvalumab時(shí)，較對(duì)照組取得了明顯無進(jìn)展生存獲益(HR0.52；95%CI：0.42～0.65，P＜0.001)；尤其在放療后14天之內(nèi)接受durvalumab的患者免疫治療獲益更為明顯。機(jī)制研究認(rèn)為放療主要通過促進(jìn)原位腫瘤抗原表達(dá)增加及新抗原的產(chǎn)生、增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答及產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)以激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，貝伐珠單抗等抗血管生成藥物的聯(lián)合應(yīng)用也逐漸被重視，一項(xiàng)貝伐珠單抗與atezolizumab、紫杉醇及卡鉑聯(lián)合治療NSCLC研究獲得了良好療效及安全性。靶向治療與免疫治療的聯(lián)合也一直在探究，一項(xiàng)研究總結(jié)了13 349份包含現(xiàn)有藥物靶向突變位點(diǎn)的基因組圖譜，顯示8.9%可以從聯(lián)合治療中獲益，但應(yīng)注意聯(lián)合治療的不良反應(yīng)?？傮w看來，聯(lián)合治療目的主要是在減小腫瘤負(fù)荷的同時(shí)增加TME中的抗原暴露和免疫效應(yīng)細(xì)胞的分布等，轉(zhuǎn)變免疫抑制性微環(huán)境表征以增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而提高免疫療效。