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1.1 單藥治療

晚期非鱗NSCLC免疫治療的突破首先來自二線單藥治療。早在2015年，根據(jù)KEYNOTE-001研究的數(shù)據(jù)，Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)。后續(xù)的Ⅱ/Ⅲ期KEYNOTE-010研究比較了PD-L1陽性(TPS≥1%)的晚期NSCLC二線接受Pembrolizumab對照多西他賽的療效，進(jìn)一步支持了上述結(jié)論。同年，基于CheckMate 057研究的結(jié)果，Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期非鱗NSCLC。2016年，根據(jù)Ⅱ期POPLAR和Ⅲ期OAK研究的結(jié)果，Atezolizumab被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的二線治療。上述3種藥物二線治療晚期NSCLC的客觀緩解率(ORR)為14%～20%，無進(jìn)展生存(PFS)為3.4～4.2個月，總生存(OS)為9.2～13.8個月。其中，Nivolumab和Atezolizumab對PD-L1的表達(dá)水平并無要求。在二線治療取得成功之后，ICIs開始進(jìn)軍晚期NSCLC的一線治療。2016年，基于KEYNOTE-024研究的結(jié)果，F(xiàn)DA率先批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥可一線用于表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)及ROS1無突變或突變狀態(tài)不明同時伴有PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的治療。Pembrolizumab一線治療上述人群的PFS為10.3個月，2年OS率為70%，而這部分高度選擇的人群占全部晚期NSCLC患者的比率約為30%。2018年，ASCO會議公布了KEYNOTE-042研究的結(jié)果。該研究是首項以O(shè)S為主要終點(diǎn)的評估Pembrolizumab對比含鉑化療用于PD-L1 TPS≥1%且無敏感性EGFR或ALK突變的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的研究，雖然再次證實(shí)Pembrolizumab單藥作為PD-L1陽性腫瘤患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的可行性，但是并不能改變該藥僅被推薦用于PD-L1高表達(dá)人群一線治療的現(xiàn)狀。

1.2 聯(lián)合治療

免疫聯(lián)合治療是目前晚期肺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，包括聯(lián)合化療、聯(lián)合放療、聯(lián)合免疫和聯(lián)合靶向治療［包括酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和抗血管生成藥物等］等方式。免疫聯(lián)合治療在晚期NSCLC中的突破首先來自非鱗NSCLC的免疫聯(lián)合化療。Ⅱ期KEYNOTE-021G研究是首個在晚期非鱗NSCLC中探索免疫聯(lián)合化療的臨床試驗，主要終點(diǎn)為ORR。基于此研究的結(jié)果，2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC的適應(yīng)證，且跟患者PD-L1表達(dá)無關(guān)。2018年，作為KEYNOTE-021G的確認(rèn)性研究，以PFS和OS為主要終點(diǎn)的Ⅲ期KEYNOTE-189研究再次證實(shí)了上述結(jié)論的準(zhǔn)確性。在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，能否加入抗血管生成藥物進(jìn)一步提高療效?IMpower150研究對比Atezolizumab+化療±Bevacizumab及化療+Bevacizumab一線治療非鱗NSCLC的療效，發(fā)現(xiàn)相較于化療+Bevacizumab，Atezolizumab+化療+Bevacizumab不僅能明顯改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK基因突變的預(yù)設(shè)亞組得到臨床獲益。IMpower150研究顯示Atezolizumab+化療+Bevacizumab為晚期非鱗NSCLC提供了一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并已經(jīng)成功地獲得FDA批準(zhǔn)。對EGFR、ALK或ROS1等驅(qū)動基因敏感突變陽性的患者，免疫聯(lián)合TKI治療雖然有可能提升療效，但卻往往同時帶來致命的不良反應(yīng)。因此，對這部分患者，一線應(yīng)該首選TKI單藥治療，不推薦選擇ICIs，或者聯(lián)用ICIs和TKI。在TKI治療失敗之后或患者不能耐受TKI之不良反應(yīng)時，針對PD-L1表達(dá)較高或T790M-的患者，可以選擇單用ICIs，也可采用ICIs聯(lián)合化療±抗血管生成藥物治療。基于可能的機(jī)制，推薦對這部分患者的PD-L1表達(dá)、TMB水平和腫瘤免疫微環(huán)境等進(jìn)行檢測。

2015年，基于CheckMate 017研究的結(jié)果，Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期肺鱗癌。Pembrolizumab一線或二線治療、Atezolizumab二線治療晚期肺鱗癌的適應(yīng)證及數(shù)據(jù)詳見上文，不再贅述。2018年，晚期肺鱗癌的免疫聯(lián)合化療取得重大突破，代表性研究包括同時在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上發(fā)表的KEYNOTE-407和IMpower 131研究。KEYNOTE-407是一項采用卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab一線治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的Ⅲ期研究。結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療能顯著改善患者的OS和PFS，且與PD-L1表達(dá)情況無關(guān)。IMpower131研究則采用Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇對比卡鉑+白蛋白紫杉醇一線治療晚期肺鱗癌，結(jié)果顯示Atezolizumab聯(lián)合化療能給患者帶來PFS獲益，且與PD-L1表達(dá)情況無關(guān)，而OS仍在隨訪中。這兩項研究的結(jié)果提示，免疫聯(lián)合化療可以成為晚期肺鱗癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，而不論其PD-L1表達(dá)情況。2018年底，基于KEYNOTE-407研究的結(jié)果，Pembrolizumab聯(lián)合化療已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)一線治療晚期肺鱗癌。

20世紀(jì)80年代以來，含鉑雙藥方案一直是廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但與先前的治療相比，生存期也僅延長2個月。廣泛期SCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入瓶頸，30年來生存期改善甚微。近年來，免疫治療在SCLC中做了很多的探索，主要包括≥二線治療、維持治療和一線治療。其中，在≥二線治療方面，雖然CheckMate 032、KEYNOTE-158、KEYNOTE-028和PCD4989g等研究顯示單藥ICIs治療有一定的有效率，然而Ⅲ期CheckMate 331研究卻顯示在鉑類化療治療失敗的SCLC中，Nivolumab單藥相比化療單藥并沒有改善受試者OS；在維持治療方面，包括Ⅲ期CheckMate 451研究在內(nèi)的所有臨床試驗均顯示，在一線接受鉑類為基礎(chǔ)化療方案后沒有發(fā)生疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC中，ICIs對比安慰劑進(jìn)行維持治療也沒有改善患者的OS。2018年底公布的IMpower133研究是迄今為止在SCLC領(lǐng)域唯一的結(jié)果陽性的Ⅲ期臨床試驗，也是一線免疫聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC首次獲得成功的研究。該研究對比了Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑和依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期SCLC的療效，發(fā)現(xiàn)Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑能顯著提高患者的OS(12.3個月比10.3個月，P=0.007)和PFS(5.2個月比4.3個月，P=0.02))。IMpower133研究在發(fā)表之后，迅速改寫了美國國立綜合癌癥網(wǎng)格(NCCN)指南。

4.1 尋找合適的生物標(biāo)志物任重而道遠(yuǎn)

通過PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)和效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)基因表達(dá)譜等生物標(biāo)志物尋找晚期肺癌免疫治療獲益的潛在人群是近年來的研究熱點(diǎn)。然而，這些生物標(biāo)志物都不盡完美，對療效的預(yù)測作用有限。如在晚期NSCLC中，不同免疫治療藥物要求的PD-L1檢測方法、判讀標(biāo)準(zhǔn)、截斷值等均有所不同，PD-L1高表達(dá)的患者不一定對免疫治療起效，PD-L1陰性表達(dá)的患者不一定完全無效。雖然有多項Ⅲ期研究的亞組分析支持TMB高的預(yù)測價值，但TMB的檢測手段更是區(qū)別迥異，缺乏明確的統(tǒng)一的方法和截斷值。而伴有MSI-H的晚期NSCLC只占全部患者的1%～3%。Teff基因表達(dá)譜是一組動態(tài)發(fā)展的新的生物標(biāo)志物，并非成熟的標(biāo)志物；在不同的治療中，甚至在同一治療的不同研究中，Teff的定義可能是不一樣的，且僅限于用于Atezolizumab的療效預(yù)測。在廣泛期SCLC中，TMB雖然傾向于高分布，但可能并非獨(dú)立的預(yù)后因素；雖然CheckMate 032研究提示TMB與免疫治療療效相關(guān)，但I(xiàn)Mpower133研究提示在一線聯(lián)合治療中，無需關(guān)注TMB水平；檢測TMB是該選擇WES-NGS還是靶向NGS的方法，尚不得而知。關(guān)于PD-L1表達(dá)與SCLC免疫治療療效的關(guān)系，無論是檢測方法，還是預(yù)測作用，目前均尚無最后定論。至于MSI-H和Teff基因表達(dá)譜，在SCLC的研究中還較少。

4.2 特殊人群特征日益受到重視

在免疫治療時代，大多數(shù)臨床研究并沒有關(guān)注老年患者、吸煙狀態(tài)、使用激素、前期放療與否、貧血、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移等特殊人群特征，甚至把體力狀態(tài)評分低、驅(qū)動基因敏感突變、患有特殊疾病等人群排除在外。其實(shí)，人群特征不僅是生物標(biāo)志物的補(bǔ)充，而且有助于進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇免疫治療的優(yōu)勢人群。以老年患者為例，CheckMate 057研究亞組分析表明，在晚期NSCLC的二線治療中，與多西他賽組相比，＜75歲患者可以更好地從Nivolumab治療中獲益，而≥75歲組無明顯獲益優(yōu)勢。KEYNOTE-010研究亞組分析提示，Pembrolizumab對于進(jìn)展期NSCLC患者也具有類似的年齡－療效相關(guān)效應(yīng)。一項回顧性研究比較了不同年齡(＜60，60～69，70～79和≥80歲)的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效，發(fā)現(xiàn)≥80歲的患者無論在PFS還是OS上都是最差。這些結(jié)果表明，老年晚期NSCLC患者對ICIs治療更易產(chǎn)生耐藥，并非免疫治療的優(yōu)勢人群。

4.3 最佳聯(lián)合治療模式尚待進(jìn)一步研究

目前免疫聯(lián)合化療已經(jīng)在全部病理類型的晚期肺癌(包括非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC)中大獲成功，不僅成功修改各種治療指南，而且多數(shù)方案已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。但在不同的研究中，免疫藥物和/或化療方案并非完全一樣；由于不同的化療藥物對免疫治療的協(xié)同作用及其機(jī)制可能存在差異，因此免疫藥物和化療方案的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚不完全清楚。免疫聯(lián)合化療+抗血管生成藥物(IMpower150模式)也成了晚期非鱗NSCLC的一線選擇，也為EGFR-TKIs耐藥后的患者的治療提供了新選擇，但懸而未決的話題還有很多。首先，并不推薦這種模式用于晚期肺鱗癌和廣泛期SCLC；第二，這種方案的最大優(yōu)勢是針對非選擇人群的ORR較高，但帶來的PFS獲益僅為1.5個月，所以推測其可能更適合于身體狀況好、腫瘤負(fù)荷大、經(jīng)濟(jì)狀況好的患者；第三，需考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、不良反應(yīng)等方面的問題。此外，免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合放療的模式雖然在晚期肺癌的治療中取得了一定的數(shù)據(jù)，但多處于后線治療或摸索階段，尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療。

4.4 何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益

在生物學(xué)行為和病理學(xué)特征上，非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC區(qū)別迥異。在免疫學(xué)特征上，3種類型肺癌的免疫微環(huán)境特征、PD-L1表達(dá)和TMB水平均有較大差別。在二線單藥、一線免疫單藥治療和一線免疫聯(lián)合化療中，晚期非鱗NSCLC、肺鱗癌均能獲益，且數(shù)據(jù)相近。但在廣泛期SCLC中，目前只有一線免疫聯(lián)合化療獲得陽性結(jié)果。到底是何種原因?qū)е逻@些現(xiàn)象?到底何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益?目前仍需要進(jìn)一步從病理學(xué)特征和免疫學(xué)特征的角度來探