原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency di－seases，PIDs)是一類(lèi)多由單基因突變引起免疫細(xì)胞或免疫分子缺陷，最終導(dǎo)致免疫功能降低、缺如或免疫調(diào)節(jié)功能失衡的疾病[]。PIDs患兒更易發(fā)生感染性疾病，病情也更為嚴(yán)重，不同病原菌感染宿主的免疫機(jī)制有所差異，因此不同類(lèi)型的PIDs相對(duì)易感的病原學(xué)種類(lèi)也不盡相同。分枝桿菌感染機(jī)體的免疫機(jī)制大致相仿，主要包括非特異性免疫及特異性免疫，涉及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及大量的細(xì)胞因子[如γ干擾素(IFN－γ)等][]，若宿主的某一相關(guān)免疫環(huán)節(jié)因PIDs出現(xiàn)功能缺陷，則極易感染分枝桿菌。結(jié)核病是危害人類(lèi)健康的重要傳染病，其致病菌為人型結(jié)核分枝桿菌。研究顯示，結(jié)核病易感基因多數(shù)涉及結(jié)核病的免疫機(jī)制[]，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患兒更易發(fā)生嚴(yán)重的結(jié)核病，而某些PIDs亦可導(dǎo)致宿主易患重癥結(jié)核病[]，這表明宿主的免疫水平對(duì)結(jié)核病的發(fā)生十分重要。長(zhǎng)久以來(lái)，牛型分枝桿菌減毒活菌疫苗(卡介苗)感染病例時(shí)有發(fā)生，某些PIDs患兒更易發(fā)生卡介苗感染，國(guó)際上有系統(tǒng)綜述指出，PIDs患兒的卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率為41.5%[]；我國(guó)學(xué)者對(duì)324例卡介苗接種后感染患兒的統(tǒng)計(jì)分析顯示，27%的患兒為PIDs[]。非結(jié)核分枝桿菌廣泛分布于土壤、水和自然環(huán)境中，毒力相對(duì)較弱，通常為條件致病菌，但有研究指出某些PIDs患兒可發(fā)生非結(jié)核分枝桿菌的重癥感染[]?，F(xiàn)對(duì)與分枝桿菌(主要包括人型結(jié)核分枝桿菌、卡介苗及非結(jié)核分枝桿菌)感染相關(guān)的幾種主要PIDs進(jìn)行概述，為嚴(yán)重結(jié)核病、卡介苗感染及非結(jié)核分枝桿菌重癥感染的早期防治提供理論基礎(chǔ)。
CGD是一類(lèi)吞噬細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞及單核細(xì)胞)功能受損所致的PIDs，而巨噬細(xì)胞在結(jié)核病的免疫中發(fā)揮重要作用。CGD由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NADPH)氧化酶復(fù)合物的任一亞基發(fā)生基因突變所引起，NADPH氧化酶的催化核心由細(xì)胞色素b580組成，其是一種由2個(gè)亞基組成的跨膜蛋白，即糖基化的gp91phox和非糖基化的p22phox；在細(xì)胞膜上，gp91phox依靠p22phox保持穩(wěn)定，p22phox涉及NADPH氧化酶胞質(zhì)內(nèi)成分的相互連接：如p47phox、p67phox、p40phox和鳥(niǎo)苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase，GTPase)家族中Ras相關(guān)C3肉毒底物(ras－related C3botulinum toxin substrate，Rac)[]。目前公認(rèn)的CGD致病基因有編碼gp91phox的CYBB(位于X染色體)(約占70%)，編碼p22phox的CYBA(5%)，編碼p47phox的NCF1(20%)，編碼p67phox的NCF2(5%)，以及編碼p40phox的NCF4(較少見(jiàn))[]。這些基因發(fā)生突變可使NADPH氧化酶功能受損，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能障礙，不能產(chǎn)生超氧化物，從而失去對(duì)過(guò)氧化物酶陽(yáng)性細(xì)菌及真菌的殺傷能力，同時(shí)吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)功能在抗分枝桿菌的免疫機(jī)制中有重要作用。因此，CGD患兒常對(duì)分枝桿菌易感。
多數(shù)CGD患兒以卡介苗接種不良反應(yīng)為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為卡介苗接種部位經(jīng)久不愈、潰爛或形成膿腫等局部炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為全身播散性卡介苗菌病，也可合并結(jié)核分枝桿菌等病原體感染[]。一項(xiàng)對(duì)71例來(lái)自不同國(guó)家CGD患兒進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CGD患兒出現(xiàn)卡介苗接種不良反應(yīng)的比例高達(dá)75%，發(fā)生結(jié)核病的患兒占44%，其中18%的患兒發(fā)生卡介苗菌株與結(jié)核分枝桿菌混合感染[]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院對(duì)CGD患兒進(jìn)行了臨床特征分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在144例接種卡介苗的CGD患兒中，發(fā)生卡介苗不良反應(yīng)的比例高達(dá)64%[]。我國(guó)是卡介苗接種大國(guó)，對(duì)于發(fā)生卡介苗接種不良反應(yīng)的患兒應(yīng)考慮到CGD可能，早期行呼吸爆發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行初步篩查，并及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)。
SCID是一類(lèi)由于基因突變導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞伴或不伴B淋巴細(xì)胞發(fā)育及功能障礙的PIDs。本病是一類(lèi)遺傳性疾病，以自體T淋巴細(xì)胞嚴(yán)重缺乏或低下，伴或不伴B淋巴細(xì)胞缺乏(B－或B＋)為主要免疫學(xué)特征[]，表現(xiàn)為細(xì)胞免疫及體液免疫均嚴(yán)重受損，根據(jù)其免疫表型可分為T(mén)－B－SCID和T－B＋SCID，針對(duì)這2類(lèi)SCID，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致病基因分別有8個(gè)(RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1、LIG4、AK2及ADA)和9個(gè)(IL2RG、JAK3、IL7R、PTPRC、CD3D 、CD3E、CD247、LAT及CORO1A)[]。SCID患兒臨床上主要表現(xiàn)為嚴(yán)重反復(fù)的致死性感染，若不予干預(yù)，多數(shù)SCID患兒于1歲內(nèi)夭折，根據(jù)其臨床表現(xiàn)又可分為經(jīng)典型SCID和不典型SCID[]。
SCID患兒在出生后數(shù)月內(nèi)即可發(fā)生各種感染性疾病，常見(jiàn)病原體包括病毒、細(xì)菌及真菌等。由于細(xì)胞免疫在宿主抵抗分枝桿菌過(guò)程中發(fā)揮重要作用，SCID患兒對(duì)分枝桿菌亦易感。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，SCID中有57.1%發(fā)生卡介苗感染[]；我國(guó)學(xué)者總結(jié)分析的SCID患兒中，41.2%(14/34例)發(fā)生卡介苗感染[]。SCID患兒的T淋巴細(xì)胞缺陷可能是其對(duì)分枝桿菌易感的原因，這種易感程度與T淋巴細(xì)胞缺陷的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，這類(lèi)患兒常在接種活菌疫苗后出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性疾病，如卡介苗接種后多數(shù)患兒表現(xiàn)為播散性卡介苗病，也可表現(xiàn)為局部感染[,]。
鑒于SCID患兒易發(fā)生致死性感染，這類(lèi)疾病亟須進(jìn)行出生篩查，從而早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)。國(guó)際上已開(kāi)展多項(xiàng)關(guān)于采用檢測(cè)T淋巴細(xì)胞受體切除環(huán)(T cell receptor excision circles，TRECs)對(duì)新生兒SCID篩查及隨訪的研究[,,,]，其中一項(xiàng)采用TRECs對(duì)320 000例嬰兒進(jìn)行篩查并隨訪6.5年的研究發(fā)現(xiàn)，TRECs篩查SCID的敏感性及特異性均較高，且由于TRECs早期篩查使SCID獲得及時(shí)診治，目標(biāo)人群中SCID患兒的生存率高達(dá)94%[]。目前我國(guó)學(xué)者也越來(lái)越重視SCID患兒的出生篩查[]，但仍待進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)篩查研究，從而早期發(fā)現(xiàn)SCID患兒，并及時(shí)進(jìn)行免疫重建提高患兒生存質(zhì)量。
MSMD是一類(lèi)從遺傳學(xué)上對(duì)毒力較弱的分枝桿菌，如非結(jié)核分枝桿菌、卡介苗菌株等相對(duì)易感的PIDs，本病由單基因突變所致[]。1996年發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)致病基因IFNRG1，目前共發(fā)現(xiàn)15個(gè)MSMD相關(guān)致病基因，多數(shù)涉及白細(xì)胞介素(IL)－12/23－ IFN－γ通路，包括IFN－γ受體1(IFNGR1)、IFN－γ受體2(IFNGR2)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子1(STAT1)、IFN調(diào)節(jié)因子8(IRF8)、細(xì)胞色素bβ亞單位(CYBB)、IL－12B(IL12B)、IL－12受體β1(IL12RB1)、IL－12受體β2(IL12RB2)、IL－23受(IL23R)、信號(hào)肽肽酶樣2A(SPPL2A)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)－κB關(guān)鍵因子(NEMO)、泛素樣修飾因子(ISG15)、酪氨酸激酶2(TYK2)、維A酸受體相關(guān)孤兒受體C(RORC)及Janus激酶1(JAK1)，這些基因突變可表現(xiàn)為多種不同模式的遺傳異常，基因缺陷或功能缺失性突變(loss of function，LOF)均可導(dǎo)致MSMD[,]。
在MSMD致病基因中，IFNGR1、IFNGR2、STAT1、SPPL2A、IRF8及CYBB基因突變常導(dǎo)致IFN－γ活化受損， IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、NEMO、ISG15、RORC及JAK1突變常導(dǎo)致IFN－γ的產(chǎn)生受阻礙，TYK2突變則通過(guò)多種細(xì)胞因子信號(hào)缺失導(dǎo)致宿主對(duì)胞內(nèi)細(xì)菌(分枝桿菌、沙門(mén)菌)極其易感[,]。而宿主對(duì)分枝桿菌的免疫反應(yīng)依賴(lài)巨噬細(xì)胞IL－12/23－IFN－γ通路的完整性，從而進(jìn)一步與T淋巴細(xì)胞或自然殺傷(NK)細(xì)胞免疫反應(yīng)發(fā)生聯(lián)系[]。此外，IFN－γ介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)其他胞內(nèi)菌及某些病毒和腫瘤免疫也有一定作用，因此MSMD患兒對(duì)人結(jié)核分枝桿菌、卡介苗菌株、非結(jié)核分枝桿菌等均易感，且MSMD患兒?？珊喜⒉ド⑿徒Y(jié)核病[,]。我國(guó)有學(xué)者分析了30例合并卡介苗感染的MSMD患兒，其中約63%表現(xiàn)為全身播散性卡介苗病[]。
HIGM是一類(lèi)罕見(jiàn)的由單基因突變導(dǎo)致的免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組缺陷，可伴體細(xì)胞高頻突變?nèi)毕荩渲饕l(fā)病機(jī)制為某些特定基因突變導(dǎo)致CD40信號(hào)通路異?；駼淋巴細(xì)胞內(nèi)在缺陷，其典型免疫學(xué)表型為血清IgM水平升高或正常，IgG和IgA水平低下或缺乏[]。HIGM按照不同的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)分為7類(lèi)，即HIGM1～7，其中表現(xiàn)為聯(lián)合免疫缺陷的有HIGM1、HIGM3、HIGM6、HIGM7，表現(xiàn)為單純體液免疫缺陷的有HIGM2、HIGM4和HIGM5[]。HIGM中最常見(jiàn)的是HIGM1(約占HIGM的70%)，也稱(chēng)為X連鎖HIGM(XHIGM)，其由CD40L基因突變所致，為X連鎖隱性遺傳，該基因突變可導(dǎo)致CD40L蛋白表達(dá)缺如、干擾CD40L三聚體形成、影響CD40L與CD40結(jié)合，最終造成B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞活化障礙，表現(xiàn)為聯(lián)合免疫缺陷[]；另外，HIGM6和HIGM7的致病機(jī)制還分別涉及編碼NEMO蛋白的IKBKG基因突變和編碼核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白的NFKBIA基因突變導(dǎo)致NK－κB活化異常[,]。
HIGM的臨床特點(diǎn)研究多數(shù)來(lái)源于HIGM1患兒，主要表現(xiàn)為反復(fù)細(xì)菌感染，機(jī)會(huì)致病菌如卡氏肺囊蟲(chóng)、隱孢子蟲(chóng)、分枝桿菌等的易患性明顯增加，HIGM1患兒中約50%于1歲內(nèi)發(fā)病，約90%在4歲內(nèi)發(fā)病[]。HIGM患兒表現(xiàn)出反復(fù)細(xì)菌感染，這與血清IgG、IgA和IgE水平顯著降低，而IgM水平正?；蛏哂嘘P(guān)[]。我國(guó)學(xué)者對(duì)20例XHIGM患兒進(jìn)行臨床分析，發(fā)現(xiàn)有6例出現(xiàn)卡介苗接種不良反應(yīng)，其中1例合并肺結(jié)核；另1例出現(xiàn)肺結(jié)核并結(jié)核性腦膜炎[]。國(guó)際上亦有HIGM1患兒反復(fù)發(fā)生結(jié)核病的病例報(bào)道[]。目前HIGM患兒對(duì)分枝桿菌的易感機(jī)制主要考慮與T淋巴細(xì)胞分泌IFN－γ缺陷，導(dǎo)致單核細(xì)胞產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞依賴(lài)性IL－12缺陷有關(guān)[]；此外，CD40/CD40L相互作用可通過(guò)激活NEMO－NF－κB通路從而誘導(dǎo)IL－12的產(chǎn)生，因此HIGM6及HIGM7患兒常表現(xiàn)出對(duì)分枝桿菌明顯易感[]。
綜上，兒童是結(jié)核病高發(fā)群體，對(duì)于免疫系統(tǒng)相對(duì)不成熟的兒童群體，PIDs無(wú)疑是雪上加霜。當(dāng)小嬰兒生后早期出現(xiàn)卡介苗接種不良反應(yīng)、分枝桿菌感染或難以控制的重癥感染時(shí)，應(yīng)警惕是否合并PIDs，從而進(jìn)行早期甄別并干預(yù)，提高患兒生存質(zhì)量，并改善不良預(yù)后。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
聯(lián)系客服
