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Cell子刊：王紅陽院士揭示抗衰老新寵【煙酰胺】能改善癌癥免疫治療效果

2020.11.11

昨天

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展。程序性死亡配體1 (PD-L1) 在多種癌癥中高表達(dá)，并通過與其在T細(xì)胞表面的受體PD-1相互作用來調(diào)節(jié)免疫逃避，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。PD-1/PD-L1軸抑制劑可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答，并在多種晚期癌癥中表現(xiàn)出顯著的臨床應(yīng)答。

然而，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，抗PD-1/PD-L1抗體等免疫治療在實(shí)體瘤中的有效率低，僅20%左右。另外，長時(shí)間持續(xù)性的單一使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤并不能收到預(yù)期的療效，甚至容易引發(fā)免疫耐受。因此，尋找行之有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志和聯(lián)合治療是提高腫瘤免疫治療效果和推進(jìn)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的重要方法。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是生物體氧化還原反應(yīng)中非常重要的輔酶，在包括代謝、衰老、細(xì)胞死亡、DNA修復(fù)和基因表達(dá)在內(nèi)的各種生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)NAD⁺與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，NAD⁺會(huì)促進(jìn)衰老細(xì)胞分泌促炎因子，刺激腫瘤細(xì)胞生長。然而，NAD⁺代謝在免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)和免疫逃避中的作用尚不清楚。

2020年11月9日，第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院/國家肝癌科學(xué)中心王紅陽院士/楊文研究員團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 雜志在線發(fā)表了題為： NAD⁺ metabolism maintains inducible PD-L1 expression to drive tumor immune evasion 的研究論文。

該研究揭示了NAD⁺代謝通過調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)PD-L1的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，并提出了通過補(bǔ)充NAD⁺前體增強(qiáng)免疫治療耐受腫瘤對(duì)抗PD-1/PD-L1抗體治療敏感性的新策略。

論文故事：NAD⁺調(diào)控腫瘤免疫存在兩面性，好比京劇臉譜的紅臉和白臉。白臉代表奸邪，預(yù)示NAD⁺促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的有害一面；紅臉代表忠義，預(yù)示NAD⁺增強(qiáng)免疫治療療效的有利一面

在該研究中，王紅陽院士團(tuán)隊(duì)以NAD⁺合成途徑中的關(guān)鍵限速酶NAMPT為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了NAD⁺代謝可通過CD8+ T細(xì)胞依賴的方式驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫逃避。機(jī)制上，NAD⁺-α-酮戊二酸途徑可通過激活TET1促進(jìn)干擾素γ信號(hào)途徑進(jìn)而上調(diào)PD-L1的表達(dá)。更為重要的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)NAMPT的腫瘤對(duì)抗PD-1/PD-L1抗體的治療更敏感；對(duì)于抗PD-1/PD-L1抗體治療耐受的腫瘤，通過補(bǔ)充NAD⁺前體（NMN）可顯著增強(qiáng)治療的敏感性。

該研究具有重要的臨床意義，腫瘤NAMPT表達(dá)可能作為預(yù)測(cè)免疫治療療效的生物標(biāo)志物，補(bǔ)充NAD⁺聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體的方案可為免疫治療耐藥的腫瘤提供了一種新的治療策略。

東方肝膽外科醫(yī)院/國家肝癌科學(xué)中心王紅陽院士、楊文研究員為該論文共同通訊作者，研究實(shí)習(xí)員和研究生呂洪偉、呂桂帥、陳賜安為共同第一作者。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.021

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