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2013 年 2 月 11 日在線出版的《臨床腫瘤學雜志》(Journal of Clinical Oncology) 上，美國約翰霍普金斯大學 Julie R. Brahmer 博士發(fā)表了一項述評文章，對非小細胞肺癌免疫治療進行了報道。該文部分摘譯如下。

從歷史角度來看，免疫治療在肺癌方面的成功先例極少。鮮見的成功先例在某種程度上令人得出肺癌無免疫性的觀點。對于肺癌得以規(guī)避免疫系統(tǒng)，是多種原因造成的，包括分泌免疫抑制細胞因子、缺乏主要組織相容物抗原的表達以及下文所述因素。根據(jù)文獻報道，多數(shù)晚期患者出現(xiàn)了免疫抑制現(xiàn)象，此類患者群體的外周淋巴及腫瘤淋巴細胞計數(shù)均出現(xiàn)降低。作為一類淋巴細胞，調(diào)節(jié)性 T 細胞 (Tregs-CD4⁺) 在腫瘤免疫監(jiān)視的抑制方面發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，研究發(fā)現(xiàn)，與其他 T 細胞亞群相比，肺癌患者外周血液及腫瘤環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細胞水平較高。CD4⁺ Tregs 細胞同樣可對細胞毒性 T 淋巴細胞 (CD8⁺ T 細胞 ) 具有抑制作用，而后者則具有腫瘤細胞殺傷、腫瘤免疫監(jiān)視及免疫記憶功能。

細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原 -4 (CTLA-4) 抑制性通路可對 T 細胞的活化具有抑制作用。CTLA-4 為在 T 細胞活化早期表達于細胞表面的一種受體，可與其配體 CD80 或 CD86 進行結(jié)合。該抑制性信號促使 T 細胞鈍化，從而對共刺激信號進行平衡。癌細胞逃脫免疫系統(tǒng)的另一種方式是，借助于機體或腫瘤特異機制，通過適應性免疫抵抗，引起腫瘤特異性 T 細胞失能。癌癥對抑制性通路，如程序化細胞死亡分子 -1 (PD-1) 通路的利用即為這類特異機制的一種。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，肺部腫瘤可在其細胞表面表達程序化細胞死亡分子 -1 配體 (PD-L1)，已知該分子是位于 T 細胞表面的 PD-1 受體。該通路可導致 T 細胞下調(diào)及抑制。

盡管過去在肺癌治療方面，免疫治療的療效有限，而且肺癌可借助于多種機制擊退免疫系統(tǒng)攻擊，但目前臨床 III 期試驗已經(jīng)開始對相關(guān)疫苗進行了評價，并且在非小細胞肺癌 (NSCLC) 治療方面，檢查點抑制劑具有潛在應用前景。目前有兩類針對于 NSCLC 的疫苗處于評價階段，即腫瘤細胞疫苗及基于抗原的疫苗。疫苗可通過佐劑借助于抗原提呈細胞增加免疫應答。腫瘤疫苗或全細胞疫苗可通過自體或同種異體腫瘤細胞制成。此類疫苗的優(yōu)勢是，可將機體免疫系統(tǒng)與多種腫瘤抗原進行接觸。生產(chǎn)過程可能較為繁瑣，尤其對于自體腫瘤細胞疫苗的生產(chǎn)。

除此之外，基于抗原的疫苗可將機體免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞上的特定抗原進行接觸?；诳乖囊呙缈赡苄枰獙θ梭w腫瘤中的特定有效抗原進行檢測，因此，可能不適于所有肺癌患者。疫苗的潛在最有效適應患者人群為，病情最小的患者人群，如切除術(shù)后的患者、針對性放化療后的患者或一線聯(lián)合化療后的患者。疫苗有助于免疫系統(tǒng)形成具有長期效應的免疫記憶。正在研發(fā)中的腫瘤細胞疫苗有 Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx, 現(xiàn)為臨床 III 期) 正在研發(fā)中的基于抗原疫苗有黑色素瘤相關(guān)抗原 A3 (MAGE-A3，現(xiàn)為臨床 III 期)、BLP-25 脂質(zhì)體疫苗 (Stimuvax; Oncothyreon, 靶點為膜相關(guān)糖蛋白 MUC-1，現(xiàn)為臨床 III 期)、TG4010(靶點為 MUC-1，現(xiàn)為臨床 III 期)、重組人表皮生長因子 (CIMAvax EGF，現(xiàn)為臨床 III 期)。

免疫檢查點通路在調(diào)節(jié) T 細胞應答中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。兩類抑制性通路包括通過 CTLA-4 或 PD-1 的信號通路。CTLA-4 通路在 T 細胞早期活化過程中發(fā)揮重要作用。Ipilimumab 為一種針對于 CTLA-4 的全人源單克隆抗體，該抗體被批準用于黑色素瘤治療。Ipilimumab 可阻斷 CTLA-4 及其配體 CD80 及 CD86 間的相互作用。阻斷這種相互作用后，可促進 T 細胞活化。Ipilimumab 聯(lián)合化療方式治療 NSCLC 患者也初見成效。CTLA-4、 PD-1 及 PD-L1 抑制劑可能對免疫應答進行激活。

PD-1 通路也是 T 細胞活化的一種重要調(diào)節(jié)因子。PD-1 受體可與其配體 (PD-L1/B7-H1) 進行結(jié)合，對 T 細胞進行抑制，并下調(diào) T 細胞應答。腫瘤通過在細胞表面上表達 PD-L1，從而特異性利用該通路。因而腫瘤可直接抑制具有抗腫瘤能力的細胞毒性 T 細胞活性，這就是適應性抗性?？赏ㄟ^單克隆抗體阻斷 PD-1 或 PD-L1 對這種抗性進行阻斷，從而增強 T 細胞應答。有兩項臨床試驗通過抗體對這種通路進行阻斷，試驗中的初步證據(jù)證明了這種阻斷活性，并且也證明了 NSCLC 中的這種通路的重要性。

本綜述對處于臨床 III 期評價階段的疫苗及檢查點抑制劑進行了關(guān)注，檢查點抑制劑在 NSCLC 免疫治療中得到了令人矚目的初步結(jié)果，盡管目前它們并不是肺癌治療的常規(guī)療法，但可能在未來的肺癌治療中發(fā)揮重要作用。很明顯，對于篩選出從這兩類免疫治療策略中獲益的患者方面，尚需進一步的研究。兩種療法的聯(lián)用，或為同時使用，或為串聯(lián)常規(guī)療法使用，都可能存在治愈早期肺癌的可能，并且 / 或?qū)τ谥T多診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌的患者，可能使這種疾病僅僅成為一種慢性疾病。