張師前按：美國婦科腫瘤學(xué)會和臨床腫瘤學(xué)會于2016年8月8日聯(lián)合公布了《2016 ASCO/SGO臨床實踐指南：初診晚期卵巢癌的新輔助化療》。該指南以主要相關(guān)隨機對照臨床試驗（RCTs）為依據(jù)，指出在總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression free survival，PFS）方面，NACT和ICS不遜于PCS和常規(guī)術(shù)后化療，并降低了圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。該指南為婦科腫瘤臨床醫(yī)生在應(yīng)用NACT和ICS治療IIIC或 IV期卵巢上皮性癌的選擇方面提供了指導(dǎo)，現(xiàn)將主要內(nèi)容提供給大家，由于譯校者水平所限，譯文定有不妥之處，還請予以批評指正。
摘要
目的：就IIIC或 IV期卵巢上皮癌女患者中應(yīng)用新輔助化療和間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。方法：婦科腫瘤學(xué)會和美國臨床腫瘤學(xué)會召集了專家小組并進行了文獻系統(tǒng)綜述。結(jié)果：四項III期臨床試驗構(gòu)成了建議的主要證據(jù)基礎(chǔ)。已發(fā)表的研究表明對于選定的IIIC期或IV期上皮性卵巢癌女性，就總體生存期和無進展生存期而言，新輔助化療和間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是不遜于初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和輔助化療的，并且與圍手術(shù)期低發(fā)病率和死亡率相關(guān)。 建議：1、所有疑診IIIC期或IV期上皮性卵巢癌的患者應(yīng)由婦科腫瘤專家評估。2、臨床評估手段包括盆腹腔CT和胸部影像檢查（CT首選）。3、存有圍手術(shù)期并發(fā)癥高危因素或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余病灶<>。4、適于行PCS且有完整切除病灶可能的患者，選擇NACT或PCS都是可行的。但是如患者能夠耐受手術(shù)，且經(jīng)過術(shù)前評估，行PCS術(shù)后殘余病灶<>
引言
近75%的卵巢癌女性患者在就診時即被診斷為晚期病變（國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會[FIGO] IIIC期或IV期）。初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PCS）聯(lián)合化療已成為這些婦女的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。然而，近期的兩個隨機臨床試驗（RCTs）在晚期卵巢癌女性患者中對PCS聯(lián)合化療和新輔助化療（NACT）聯(lián)合間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和輔助化療進行了比較。這些試驗表明就無進展生存率和總生存率而言，NACT是不遜于PCS的，并且治療相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率更低。然而，這兩個試驗均已因總的中位生存時間、平均手術(shù)時間以及最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)率低于預(yù)期而被批評。PCS和NACT的選擇仍存在爭議。該指南旨在為臨床醫(yī)生提供關(guān)于在治療IIIC期或IV期卵巢上皮癌中應(yīng)用NACT聯(lián)合間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療的比較信息。
主要內(nèi)容
指南問題：
就在IIIC或 IV期卵巢上皮癌女患者中應(yīng)用新輔助化療和間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。
目標(biāo)人群：
新診斷的或疑似是IIIc或 IV期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌女性。
目標(biāo)讀者：
婦科學(xué)和腫瘤學(xué)家及卵巢癌晚期女性。
方法：
召集專家小組會議，形成基于文獻系統(tǒng)綜述的臨床實踐指南。
要點：
建議1.1 對所有疑為IIIC 或IV期浸潤性卵巢上皮癌女患者初始治療前，應(yīng)先經(jīng)婦科腫瘤學(xué)醫(yī)師評估，明確是否有必要進行初次細(xì)胞減滅術(shù)。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強。）
建議1.2 主要的臨床評價應(yīng)該包括腹部和盆部的強化CT和胸部影像學(xué)檢查（CT首選），以評估病變的范圍和手術(shù)切除的可能性。應(yīng)用其他工具以完善評估，可能包括腹腔鏡評估或其他影像學(xué)檢查（如[18F]氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描PET掃描[FDG-PET]或磁共振彌散加權(quán)成像[MRI]）。（類型：非正式的共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議2.1 對于圍手術(shù)期風(fēng)險預(yù)測高或細(xì)胞減滅達到1cm以下的可能性小（理想的是無可見病灶）的患者，應(yīng)接受新輔助化療。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議2.2 在咨詢婦科腫瘤專家和（或）腫瘤科的婦科專家后，可決定哪些患者不適于接受藥物或手術(shù)治療。（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；建議強度:中度。）
建議3.1 對適于行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)且有潛在可切除病灶的患者，是行新輔助化療還是初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，基于III期隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)，該試驗表明就無進展生存率和總生存率而言，新輔助化療不遜于初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。新輔助化療圍手術(shù)期及術(shù)后并發(fā)癥和死亡率更低，住院時間更短，但初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在所選的患者中可能有更高的生存率。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議3.2 對于細(xì)胞減滅達到1cm以下的可能性大（理論上病灶不可見），發(fā)病率可接受的女患者，更推薦采用初次細(xì)胞減滅術(shù)，而不是新輔助化療。（類型：證據(jù)為基礎(chǔ)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議3.3 對于適于初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但婦科腫瘤醫(yī)師認(rèn)定細(xì)胞減滅達到1cm以下可能性不大的患者（理想的是無可見病灶），更推薦新輔助化療，而不是細(xì)胞減滅術(shù)。新輔助化療圍手術(shù)期及術(shù)后并發(fā)癥和死亡率更低，住院時間更短。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議4 在新輔助化療進行前，所有患者需有組織學(xué)證據(jù)（核心活檢首選）。在特殊情況下，當(dāng)活檢不能進行時，細(xì)胞學(xué)證據(jù)結(jié)結(jié)合CA125與癌胚抗原（CEA）比例＞25也可用于證實初步診斷和排除非婦科癌癥。（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議5 對于新輔助化療，建議鉑類聯(lián)合紫杉醇。然而，包含一個鉑劑的個體化替代方案也可選擇。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
建議6 對于行新輔助化療有反應(yīng)或病情穩(wěn)定的患者，間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)應(yīng)在不超過四個周期的新輔助化療后進行。手術(shù)時間選擇尚無前瞻性的評估，但可能是基于以患者為中心的因素進行考慮。（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：不足；推薦強度：弱。）
建議7 有進展性疾病的患者新輔助化療預(yù)后較差。治療選擇括替代化療方案，臨床試驗和/或停止積極的癌癥治療并開始臨終關(guān)懷?？偟膩碚f，除非以緩解癥狀為目的（例如腸梗阻緩解），否則手術(shù)幾乎沒有作用且不推薦。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強。）
ASCO和SGO認(rèn)為癌癥臨床試驗是進行醫(yī)療決策和提高癌癥的治療的重要方法，所有的患者都應(yīng)有機會參與。
指南問題
該臨床指南解釋了以下臨床問題：
（1）對所有疑似或新診斷為IIIC或 IV期卵巢上皮癌的女患者應(yīng)進行何種臨床評估？
（2）哪類病例和疾病特征應(yīng)該作為判斷是否可行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)？（3）在新診斷為IIIc或 IV期卵巢上皮癌，適宜行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)且有潛在的可切除病灶的女患者中，如何比較新輔助化療和初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對無進展生存期、總生存期，圍手術(shù)期的發(fā)病率和死亡率的影響，以及應(yīng)該如何應(yīng)用這些信息選擇初始治療？
（4）對所有疑似或新診斷的IIIC期或IV期卵巢上皮癌患者，在行新輔助化療前，應(yīng)該應(yīng)用何種附加臨床評估？
（5）對于要接受新輔助化療的IIIC期或IV期卵巢上皮癌女患者，最佳的化療方案是什么？
（6）在行新輔助化療的患者中，間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的時間安排或間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)之后化療周期的數(shù)量是否會影響治療的安全性和療效？
（7）對于有進展性疾病的患者，在新輔助化療中有何種治療選擇？
方法
指南開發(fā)過程：
召開了四次專家小組會議。要求作者考慮現(xiàn)有證據(jù)，促進指南開發(fā)，提供關(guān)鍵審查，并確定指引建議。專家小組的成員負(fù)責(zé)審查和批準(zhǔn)指南的倒數(shù)第二個版本，該版本術(shù)后進行了外部審查并提交婦科腫瘤學(xué)雜志和臨床腫瘤學(xué)雜志（JCO）用于編輯審核和考慮發(fā)布。該指南在發(fā)布前還由ASCO臨床實踐指南委員會、SGO出版組織和SGO臨床實踐委員會進行了審核和批準(zhǔn)。
建議由多學(xué)科專家小組提出。小組成員均來自委員會和學(xué)術(shù)機構(gòu)，包括婦科腫瘤學(xué)專家、內(nèi)科腫瘤學(xué)專家和患者/宣傳代表。小組成員考慮了發(fā)表于2005年3月20日至2015年3月20日的III期隨機對照臨床試驗的系統(tǒng)綜述、meta分析及多中心隊列研究的相關(guān)證據(jù)。在數(shù)據(jù)補充中提供了搜索條件的列表。如果證據(jù)是來自尚未發(fā)表的隨機對照臨床試驗，在從2010年到2015年ASCO、SGO或歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會（ESMO）會議上提出，則包含會議摘要。
文章納入基于以下標(biāo)準(zhǔn)：
人群：新診斷的或疑似是IIIc或 IV期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌女性。
研究類型：關(guān)于新輔助化療結(jié)果的證據(jù)來自公開發(fā)表的III期隨機對照臨床試驗。關(guān)于晚期卵巢癌的預(yù)期和預(yù)后因素的證據(jù)來自隨機對照臨床試驗、多中心隊列研究、meta分析和以人群為基礎(chǔ)的觀測數(shù)據(jù)。專家小組也考慮納入有影響力的單中心隊列研究。
排除在系統(tǒng)綜述之外的文章包括：社論、評論、書信、新聞報道、病例報告、敘事性評論，或者非英文文獻。
建議類型、強度及證據(jù)質(zhì)量的分級與每一個建議一起提供。分級的基礎(chǔ)在方法學(xué)補充中描述(www.asco.org/NACT-ovarian-guideline)，其中還提供了文獻檢索、數(shù)據(jù)提取過程和指南開發(fā)其他方面的詳細(xì)資料。指南工作人員將于專家小組聯(lián)合主席一起跟進指南的實質(zhì)性更新需求。根據(jù)新發(fā)表文獻的正式審核和專家小組的納入情況，SGO和ASCO將確定更新的指南的需要。
指南免責(zé)聲明
這其中臨床實踐指南和其他指導(dǎo)出版的資源由美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）公司提供，以協(xié)助供應(yīng)商進行臨床決策。此處的信息不應(yīng)被視為是完整或準(zhǔn)確的，也不應(yīng)被視為包括所有適當(dāng)?shù)闹委熁蜃o理方法或作為醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)的聲明。隨著科學(xué)知識的快速發(fā)展，新的證據(jù)可能會在信息形成和發(fā)布或被瀏覽的時間里出現(xiàn)。信息是不斷更新的，不可能反映最新的證據(jù)。該信息僅針對其中具體確定的主題，不適用于其他干預(yù)措施、疾病或疾病其他階段性。此信息不針對任何特定的醫(yī)療過程。此外，由于信息不考慮病人之間的個體差異，該信息不能替代治療提供者的獨立專業(yè)判斷。建議可靠性分高、中、低度，該建議反映了特定治療方式的凈效應(yīng)。使用如“必須”、“不得”、“應(yīng)該”和“不應(yīng)該”等詞表明治療方式是推薦或不推薦用于大多數(shù)患者還是很多患者，但是治療醫(yī)生可依據(jù)患者個體情況選擇治療方式。在所有情況下，治療方式應(yīng)該由治療提供者考慮患者個體特點選擇。信息的使用是自愿的。ASCO提供此信息在“照現(xiàn)在的樣子”的基礎(chǔ)上，不作任何擔(dān)保、明示或暗示。ASCO特別聲明不擔(dān)保任何特殊用途或目的的適銷性或適用性。對因使用該信息，或與之相關(guān)的原因，或任何的錯誤或遺漏，所造成的人身傷害或財產(chǎn)損失，ASCO不承擔(dān)任何責(zé)任。
指南和利益沖突
專家小組的召集與ASCO臨床實踐指南的利益沖突政策的實施依據(jù)一致（政策”，“foundathttp：/ /www.asco.org / RWC）。專家小組所有成員均完成ASCO披露形式，這需要披露金融和其他利益，包括由于指南發(fā)布而可能經(jīng)歷直接調(diào)控或商業(yè)沖擊的商業(yè)實體關(guān)系。分類披露包括職業(yè)；領(lǐng)導(dǎo)階層；股份或其他所有權(quán)；酬金、咨詢或顧問的角色；發(fā)言人辦公署；科研經(jīng)費；專利、特許權(quán)使用費，其他知識產(chǎn)權(quán)；司法鑒定；旅游、住宿、費用等的關(guān)系。按照政策，大多數(shù)小組成員沒有披露在政策下構(gòu)成沖突的任何關(guān)系。
結(jié)果
引用四篇達到標(biāo)準(zhǔn)的隨機對照臨床試驗，并形成指南建議的主要證據(jù)基礎(chǔ)。1,2,4,5
在制定建議時，其中兩個試驗已經(jīng)發(fā)表，1,2兩個僅作為國際會議口頭報告。4,5這四個試驗均招募了IIIc或 IV期卵巢上皮癌患者，但是有兩個試驗也納入了IIIA和IIIB期的患者，2,5關(guān)于活檢，影像學(xué)檢查，血清，或分期腹腔鏡檢查結(jié)果的具體要求，各研究均不同（表1）。兩個已發(fā)表的試驗提供了總體生存率和無進展生存率以及圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率的結(jié)果。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）試驗的次級分析探討了患者的生存亞組，及生活質(zhì)量評估。未發(fā)表的試驗結(jié)果集中于圍手術(shù)期結(jié)局。對兩篇已發(fā)表的隨機對照試驗研究質(zhì)量因素進行了評估，詳細(xì)結(jié)果見數(shù)據(jù)補充1。通常，隨機化、治療意向、資金來源等因素表示每一個試驗中低至中等的潛在風(fēng)險偏倚。參照質(zhì)量評級定義的方法學(xué)補充。
每個隨機對照臨床試驗的關(guān)鍵結(jié)果見表1.在兩個已發(fā)表的隨機對照臨床試驗中。就總體生存率和無進展生存率而言，新輔助化療不遜于初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。1,2 歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）55971試驗的次級分析表明不同治療組的結(jié)果因疾病分期和腫瘤大小不同而存在差異。6具體而言，對于IIIC期癌癥和較少廣泛轉(zhuǎn)移(≤45 mm)的癌癥患者，行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與新輔助化療相比可獲得較高的生存率；對于IV期癌癥和廣泛轉(zhuǎn)移(＞45 mm)的癌癥患者，行新輔助化療與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相比可獲得更好的生存率。6在四個隨機對照臨床試驗中，新輔助化療的圍手術(shù)期發(fā)病率與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相比均較低。
關(guān)于卵巢癌預(yù)后和影響因素的信息來自于九個多中心或基于人群的隊列研究，7-15三個單中心隊列研究，16-18和一個meta分析。19這些研究評估了最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)預(yù)期指標(biāo)，圍術(shù)期發(fā)病率和死亡率的預(yù)期指標(biāo)，晚期卵巢癌患者預(yù)后影響因素的詳細(xì)結(jié)果見數(shù)據(jù)補充2。
建議
臨床評價與治療的疑似IIIC期或IV期卵巢上皮癌、輸卵管管癌或原發(fā)性腹膜癌的流程如圖1所示。
臨床問題1
對所有疑似或新診斷為IIIC或 IV期卵巢上皮癌的女患者應(yīng)進行何種臨床評估？
建議1.1對所有疑為IIIC 或IV期浸潤性卵巢上皮癌患者初始治療前，應(yīng)先經(jīng)婦科腫瘤學(xué)醫(yī)師評估，明確是否有必要進行初次細(xì)胞減滅術(shù)。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強。）
建議1.2主要的臨床評價應(yīng)該包括腹部和盆部的強化CT和胸部影像學(xué)檢查（CT首選），以評估病變的范圍和手術(shù)切除的可能性。應(yīng)用其他工具以完善評估，可能包括腹腔鏡評估或其他影像學(xué)檢查（如[18F]氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描PET掃描[FDG-PET]或磁共振彌散加權(quán)成像[MRI]）。（類型：非正式的共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中度。）
文獻綜述和分析：三個多中心隊列研究8,10,11和一個meta分析19以CT結(jié)果和/或血清CA125評估了非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（殘余病灶＞1cm）的預(yù)期指標(biāo)。以盆腹部CT和血清CA125作為非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（殘余病灶＞1cm）的預(yù)期指標(biāo)對350例2001年至2012年間診斷的III或 IV期卵巢癌癥的患者進行了評估。11與非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相關(guān)的臨床因素有年齡≥60歲，CA125≥500U/mL，美國麻醉醫(yī)師（ASA）學(xué)會狀態(tài)分類的3或4（https://www.asahq.org/resources/
clinical-information/asa-physical-status-classification-system）。非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的影像學(xué)預(yù)期指標(biāo)有腎門處腹膜后淋巴結(jié)（包括膈上的）＞1cm，彌漫性小腸黏連或增厚，小腸系膜損傷＞1cm，腸系膜上動脈根部損傷＞1cm，脾周損傷＞1cm，以及較小的囊性損傷＞1cm。
非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的CT和臨床預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)在115例2005年至2008年間診斷的III或 IV期卵巢癌癥的女患者中進行了評估。10與非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相關(guān)的因素有術(shù)前血小板計數(shù)升高（雖然這個結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義）；腹膜彌漫性增厚，以及至少有三分之二的CT掃描片腹水。
一項包含了14項研究和154例額外病例的meta分析對治療前CA125水平作為非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的預(yù)期指標(biāo)進行了評估。19高CA125水平（≥500U/mL）增加了非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的風(fēng)險（OR, 3.69; 95% CI, 2.02 to 6.73），但是作為非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)預(yù)期指標(biāo)的靈敏度（68.9%）和特異度（63.2%）低。
利用三個處于不同治療體系的III或 IV期卵巢癌癥的患者隊列對腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)CT預(yù)期指標(biāo)的交叉驗證進行了研究。8在第一個隊列中，非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的預(yù)期指標(biāo)是橫膈病變和大腸系膜種植。在第一個隊列中，這些預(yù)期指標(biāo)的準(zhǔn)確度是77%，但是在其他兩個隊列中較低（分別為34% and 64%）。研究者推斷CT作為非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)預(yù)期指標(biāo)的高準(zhǔn)確度率不能在交叉驗證中得到證實。
盡管FDG-PET可以報告可手術(shù)性，但是報道其常規(guī)基礎(chǔ)使用的數(shù)據(jù)有限。在一項前瞻性評估中，與CT相比，F(xiàn)DG-PET對癌癥累及膈下和小腸腹膜表面的檢測明顯更好，但最終無法明確所需手術(shù)范圍。17全身MRI彌散加權(quán)序列（WB-DWI / MRI）用于評估手術(shù)切除的研究也已在一小部分疑似卵巢癌患者中進行。與CT和FDG-PET/CT相比，WB-DWI/ MRI檢測腹膜分期的準(zhǔn)確度較高，且可高精度檢測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。18
腹腔鏡檢查分析的安全性和結(jié)果在女性晚期卵巢癌單中心和多中心研究中均進行了評估。9,16研究均證實腹腔鏡檢查分期是安全可行的，并且提供了病灶負(fù)荷程度的可靠評估方法。
臨床評價：對患有假定的IIIC/IV期患者的評估應(yīng)集中于能否對患者施行PCS，在可接受的風(fēng)險和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率的范圍之內(nèi)。一個婦科腫瘤專家在婦科惡性腫瘤的手術(shù)和藥物處理方面是專業(yè)的，而且練習(xí)施行治療婦女卵巢癌的手術(shù)并了解與該治療程序有關(guān)的風(fēng)險和并發(fā)癥。研究表明，與婦科醫(yī)師和外科醫(yī)生相比，由婦科腫瘤專家治療的患有卵巢癌的婦女更有可能獲得適宜的分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和輔助化療，有更高的生存期。【20-22】如果是醫(yī)院里經(jīng)常做這些手術(shù)的專家進行手術(shù)，更有可能將所有可見病灶全部切除或至少<>【23-26】鑒于殘余腫瘤仍然是總生存期最重要的預(yù)測指標(biāo)，一期腫瘤手術(shù)切除需要婦科腫瘤專家的加入。
臨床問題2
對于如何判定一些患者不適于做PCS，哪些患者和疾病因素可以作為標(biāo)準(zhǔn)？
建議2.1
有圍手術(shù)期高風(fēng)險或者腫瘤細(xì)胞減滅<>
建議2.2
在咨詢婦科腫瘤專家和（或）腫瘤科的婦科專家后，可決定哪些患者不適于接受藥物或手術(shù)治療。（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；建議強度:中度。）
文獻綜述和分析：基于人群或多中心的隊列研究評估了圍手術(shù)期高并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率或一期腫瘤減滅術(shù)后低總生存期的風(fēng)險因素。采用SEER-Medicare數(shù)據(jù)，Thrall等【12】分析了5000多名接受了晚期卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)的女性患者的數(shù)據(jù)，年齡在65或65歲以上。總的30天死亡率為8%。在有手術(shù)選擇權(quán)和未行NACT的女性中，30天死亡率因年齡、癌癥分期和合并癥有所變化。較老患者（>=75歲），腫瘤分期為III期及改良的Charlson合并癥評分>=1或腫瘤分期為IV期，總的30天死亡率更高。這些患者占總患者人數(shù)的26%，大致50%的死亡率，13%的 30天死亡率。低危組是由較年輕的患者（65-74歲）組成，卵巢癌III期或IV期，且合并癥評分<>
Wright等14使用全國住院樣本，測量了28000余名患者圍手術(shù)期的發(fā)病率和死亡率，這些患者都被診斷為卵巢癌，在1998至2007年間進行手術(shù)。總體來看，圍手術(shù)期發(fā)病率在50歲以下患者中為17%，在70到79歲患者中升至30%，在80或80歲以上患者中為32%。在多變量分析模型中，手術(shù)部位并發(fā)癥、內(nèi)科并發(fā)癥和感染并發(fā)癥的發(fā)生率隨著年齡、根治性手術(shù)數(shù)量和Charlson合并癥評分的增長而增高。
另一個研究也表明患者和腫瘤因素增加了30天死亡率，該研究分析了564名患者的資料，這些患者腫瘤分期為III期或IV期，在1998年至2003年接受了手術(shù)。在多變量分析中，與30天死亡率增高相關(guān)的風(fēng)險因素包括年齡增長，ASA評分為3或4，低白蛋白（< 3.5="">
有一個研究評估了晚期卵巢的總預(yù)后因素，該研究分析了患有III期卵巢癌的1895名患者，這些患者進行了一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和化療。13死亡率的獨立預(yù)后指標(biāo)是較高的年齡，較差的婦科腫瘤組（GOG）的機體功能狀況，殘余病灶和組織學(xué)（與漿液性腫瘤相比，含有子宮內(nèi)膜樣腫瘤的死亡率較低，含有透明細(xì)胞癌和黏液性癌成分的死亡率較高）。
臨床評價：既往研究顯示，能增加與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相關(guān)的死亡率風(fēng)險的因素，包括高齡或身體虛弱，多種慢性疾病，營養(yǎng)狀況差，低白蛋白和新診斷的靜脈內(nèi)血栓栓塞（表2）。近期研究聚焦于使用工具評估患者的功能年齡和虛弱狀況，這能更好地預(yù)測死亡率的風(fēng)險。27,28 另外，基于美國外科醫(yī)師學(xué)會NSQIP數(shù)據(jù)庫的外科手術(shù)風(fēng)險計算器已經(jīng)投入運行來預(yù)測手術(shù)的并發(fā)癥。然而，在婦科腫瘤群體中的一個近期研究指出該計算器可以預(yù)測死亡和心臟并發(fā)癥的風(fēng)險，但無法預(yù)測其它的手術(shù)風(fēng)險。29
在評估患者的狀況行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，一定要進行腫瘤切除至<><>30包括接受腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)(IP/IV)化療的選擇，報道稱這有益于生存期，與靜脈內(nèi)化療相比。31由于疾病分布，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留<><1cm或無可見病灶的可能性。換言之，影像方式包括wb-dwi><>32報告稱腹腔鏡在預(yù)測PCS結(jié)局和防止不必要手術(shù)方面有附加價值。然而，目前腹腔鏡的作用仍不明確，因為出版數(shù)據(jù)不足以表明腹腔鏡比臨床或影像學(xué)研究更精確。多研究的Cochrane綜述稱，當(dāng)腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于卵巢癌患者時，婦女接受次優(yōu)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)率沒有顯示下降。然而作者指出沒有婦女（可能接受最大程度細(xì)胞減滅術(shù)，殘留<>
臨床問題3
這些新診斷出上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的婦女，她們適于一期手術(shù)并有潛在的可切除的病灶，考慮無進展生存期、總生存期、圍手術(shù)期的發(fā)病率和死亡率，如何比較NACT和 PCS以及應(yīng)該如何使用這個信息來選擇初始治療？
建議3.1
對于這些適于PCS的婦女，有潛在的可切除病灶，NACT 或 PCS可能被施行，這是基于III期RCT試驗的數(shù)據(jù)，報告指出在無進展生存期和總生存期方面，NACT不遜于PCS。NACT與圍手術(shù)期、術(shù)后更低的發(fā)病率和死亡率以及更短的住院時間相關(guān)。而PCS可能在選擇的患者中有更高的生存期。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；建議強度:中度。）
建議3.2
在發(fā)病率可接受范圍內(nèi)，這些腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余病灶<>
建議3.3
對于這些適于PCS但婦科腫瘤專家也不可能保證腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余病灶<>
文獻綜述和分析：EORTC 55971, CHORUS, JCOG0602和 SCORPION四個隨機臨床試驗比較了NACT和在上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的婦女中進行的間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，她們都進行了一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與化療（CHORUS 和JCOG0602也納入了分期為IIIA 期和 IIIB期的婦女）。
在EORTC559711中，670名女性被隨機施行PCS隨后行至少6個周期鉑為基礎(chǔ)的化療或者3個周期鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，再對那些對化療有反應(yīng)或難治性疾病行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，隨后行至少3個周期鉑為基礎(chǔ)的化療。這些在一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)組的婦女，94%進行了一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，88%開始了化療。這些在NACT組的婦女，98%開始NACT，88%進行了間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。在一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)組的婦女中，有42%達到了殘余病灶<><=45mm）的患者，接受pcs治療的生存期高于nact治療；腫瘤iv期和浸潤轉(zhuǎn)移腫瘤較大（>45mm）的患者，接受NACT治療的生存期高于PCS治療。6兩組之外的患者接受NACT治療或PCS治療的生存期相似。
在CHORUS試驗中，2550名女性被隨機施行PCS隨后行至少6個周期鉑為基礎(chǔ)的化療或者3個周期新輔助化療，再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，隨后行3個療程鉑為基礎(chǔ)的化療。PCS組276名女性中，91%的患者進行手術(shù)，77%開始了術(shù)后化療。在NACT組274名女性中，92%的患者接受了NACT，79%行間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。在PCS組有41%的患者在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后達到了殘余病灶<1cm，nact組中有73%（p><>
SCORPION試驗中，55名患者行PCS，54名患者行NACT，這些患者都有顯著的上腹部疾病，該試驗測量了圍手術(shù)期結(jié)果。32在NACT組，有58%的患者實現(xiàn)了完全的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，在一期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)組有46%，NACT組的手術(shù)中位時間較短（表1）。上腹部手術(shù)和主要的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率在NACT組較低，其住院時間也短。
JCOG0602試驗的數(shù)據(jù)在2014 ASCO年度會議上提出。5301名患者被隨機分配行8個周期的卡鉑+紫杉醇化療或行NACT即4個周期的卡鉑+紫杉醇化療，再行間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，隨后行大于4個周期的卡鉑+紫杉醇化療。NACT組的手術(shù)時間比PCS組長，但是NACT組在術(shù)中或術(shù)后出血和腹水少，且術(shù)后發(fā)生3或4級非出血性不良事件的可能小（表1）。
與PCS相比，NACT的明顯局限性在于沒有足夠數(shù)據(jù)支持將IP/IV化療作為NACT之后的化療方式。幾個RCT顯示，與單獨IV化療相比，IP/IV化療能改善切除適宜的III期卵巢癌的生存期。31,35,36在GOG172中，與接受單獨IV化療相比，接受IP/IV化療的婦女總生存期的中位時間改善為16個月。31
臨床評價：迄今，EORTC 和CHORUS是僅有已發(fā)表的用來比較NACT和 PCS的隨機III期試驗。在這兩個研究中，行NACT隨后行ICS的婦女和行NACT隨后行化療的婦女相比，中位無進展生存期和中位總生存期是相似的。然而，這些試驗的評論者指出這兩個試驗的中位總生存期比以往研究報道的短。在III期試驗之前已有報道稱行PCS治療且殘余病灶<><1cm和無殘留病灶的中位總生存期分別為32個月，44個月。另外，尚有爭議稱eortc 和chorus的手術(shù)工作可能低于護理標(biāo)準(zhǔn)，因為中位手術(shù)時間和上腹部手術(shù)率低于臨床實踐預(yù)期，大大低于scorpion="" 和="">
換言之，EORTC和CHORUS試驗中報道中位總生存期較低可能反映了患者群體愿意被隨機分配到試驗中比較NACT和PCS，有僅基于影像資料判斷晚期疾病的明確證據(jù)。生存時間短這一結(jié)果也反映了試驗參與者身體狀況差，表明患者群體年齡較大，而不是治療的差異，且參與者疾病分期較晚，與其他研究相比。觀察性研究發(fā)現(xiàn)SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫中>65歲的患者，其中位生存期與EORTC 和CHORUS試驗中的參與者一樣。37,38另外，近25%的患者被CHORUS試驗招募入組，NACT和PCS兩組患者均接受單劑卡鉑化療，代替鉑為基礎(chǔ)的二聯(lián)化療?？傮w來說，這些結(jié)果顯示NACT和PCS在患者群體中的結(jié)果相似，但是這些結(jié)果是否適用于較年輕，身體機能良好或基于EORTC探索的亞組分析的數(shù)據(jù)所規(guī)定的腫瘤體積較小這些患者群體還有待觀察，EORTC實驗顯示腫瘤體積較小（<>6
行PCS后殘余病灶的范圍是卵巢癌評價的一個重要的預(yù)后指標(biāo)。30,39評估晚期卵巢癌患者行PCS治療生存期的研究的近期meta-分析顯示術(shù)后患者有無肉眼可見病灶是相關(guān)的顯著的生存優(yōu)勢，每增加10%腫瘤細(xì)胞減滅至無可見病灶，與中位生存期增加2.3個月相關(guān)。39殘留病灶的范圍能否反應(yīng)腫瘤生物性或手術(shù)攻擊性或者反映這兩者，尚不清楚。但是行PCS殘余病灶<><>
臨床問題4
在進行NACT前，對于懷疑或新診斷為上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的所有患者，應(yīng)該做什么附加的臨床評估？
建議4
在進行NACT前，所有的患者都應(yīng)該有侵襲卵巢、輸卵管或腹膜的組織學(xué)證據(jù)（核心活檢優(yōu)先）。在特殊病例中，當(dāng)不能進行活檢時，細(xì)胞學(xué)評估聯(lián)合血清CA-125/CEA>25是可證實初步診斷和排除非卵巢癌，非輸卵管癌，或非原發(fā)性腹膜癌（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)等級：中等；推薦強度：中度。）
文獻綜述和分析：其他非卵巢癌的頻率在EORTC 和 CHORUS試驗中都有描述。在EORTC試驗中，符合條件的患者必須有活檢證實IIIC期或IV期浸潤性上皮性卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌，或盆腔腫塊患者穿刺顯示腺癌，盆外轉(zhuǎn)移直徑至少2cm，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或IV期腫瘤證據(jù)，和CA-125/CEA>25。1如果CA-125/CEA<>
在CHORUS試驗中，參與者有臨床或影像學(xué)證據(jù)證實盆腔包塊是盆外轉(zhuǎn)移，與1998年FIGOIIIC期或IV期卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和CA-125/CEA>25相一致。2如果CA-125/CEA<>
臨床評價：腫瘤學(xué)的中心宗旨是在治療啟動前應(yīng)先獲得病理來證實惡性腫瘤的存在，確定起源部位，并計劃最佳的治療，因為惡性腫瘤因其起源部位不同，治療也不同。因此，在接受化療前，所有患者必須有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)評價（活檢首選）來證實浸潤性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的初步診斷，排除其他原發(fā)癌。此外，遺傳突變（如種系BRCA）、細(xì)胞表面蛋白（如PD-L1）和腫瘤微環(huán)境的數(shù)據(jù)開始被用于治療方案的選擇及臨床試驗注冊[如聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑，免疫療法]。專家預(yù)計這一信息會隨著時間變得越來越重要，因此建議治療前獲得活檢進行免疫組化驗證和起源部位因為細(xì)胞學(xué)檢查可能不足以區(qū)分交界性和浸潤性癌細(xì)胞，暴露于化療后腫瘤細(xì)胞大量壞死而不能辨別。
臨床問題5
對于將接受NACT，上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的患者，較好的化療方案是什么？
建議5
對于NACT，推薦選擇鉑類+紫衫二聯(lián)化療。然而，包含鉑類的替代方案可能會根據(jù)患者個體因素進行選擇。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)等級：中等；推薦強度：中度。）
文獻綜述和分析：自從GOG 111, GOG 158和 AGO-OVAR3出版，40-42晚期卵巢癌的護理標(biāo)準(zhǔn)成為6個周期的卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療。在EORTC試驗中，83%的患者每3周接受一次卡鉑+紫杉醇化療。然而，在CHORUS試驗中僅有76%參與者接受卡鉑+紫杉醇化療，近24%的患者進行單劑卡鉑治療。替代方案在兩個試驗中都很少使用：6.3%EORTC參與者和1%的CHORUS參與者接受另一種聯(lián)合化療。在JCOG0602 或 SCORPION試驗中特殊化療方案的使用信息是有限的。
臨床評價：晚期卵巢癌的治療已經(jīng)研究了數(shù)十年。幾個大型III期研究表明替代治療策略包括IP /IV化療，41劑量密集紫杉醇化療，43對不能手術(shù)和非理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者行額外貝伐單抗化療，44可改善生存期。至今，NACT隨機試驗已經(jīng)實施了每3周一次卡鉑+紫杉醇靜脈內(nèi)化療。鑒于JGOG3016聲明的更高的生存期，一些醫(yī)療機構(gòu)的臨床醫(yī)生用每周劑量密集紫杉醇化療的方法代替了每3周一次的紫杉醇給藥。43同樣，GOG262比較了卡鉑+每周紫杉醇給藥和卡鉑+紫杉醇每3周給藥（醫(yī)生在給貝伐單抗治療方面很慎重，但84%的患者接受該治療），在意向性分析中，每周紫杉醇化療的患者與那些接受卡鉑和紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療的患者有相似的無進展生存期。45在未使用貝伐單抗的含112個患者的隊列中，每周行紫杉醇治療的患者（n=55）有明顯較長的中位PFS（14.2vs10.3個月；HR，0.62；95%CI，0.40-0.95）。然而，在MITO-7試驗中，每周低劑量給予卡鉑+紫杉醇不優(yōu)于每3周給予卡鉑+紫杉醇。46因此，在NACT中每周給予紫杉醇治療應(yīng)該在未來的臨床研究中做進一步正式試驗。
在許多醫(yī)療機構(gòu)中，接受新輔助化療的患者在ICS后沒有用IP /IV化療。目前，在NACT和ICS后使用IP /IV化療是的數(shù)據(jù)有限的。II期西南腫瘤協(xié)作組研究在卵巢癌Ⅲ/Ⅳ期（僅胸腔積液），行最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后影像學(xué)檢查無表現(xiàn)的一組患者中，試驗在NACT和ICS后使用IP /IV化療。58例符合條件的患者中，僅26例患者接受NACT，ICS，和術(shù)后IP/IV化療；在這個組中，中位無進展生存期和總生存期分別為29個月和34個月。47另一個正在進行的跨國隨機II期研究即PETROC/OV21，在接受了NACT和最佳的ICS的婦女中，比較IPIV 卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療和繼續(xù)靜脈內(nèi)卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療。48這個試驗原本是設(shè)計為II/III臨床研究，但由于收益差改良為隨機II期試驗。然而，在中期分析，以摘要形式報道稱，IP /IV化療在NACT后是安全可行的。49個月無進展生存期（臨床試驗新的主要終點）的比較顯示，42.2%隨機接受靜脈化療的婦女有進展性的疾病，與23.3%接受IP /IV化療的婦女相比。這些研究表明，在最優(yōu)ICS后行IP /IV化療是安全可行的，目前關(guān)于這種方法數(shù)據(jù)不足以做出正式推薦或反對NACT化療后使用IP /IV化療。
臨床問題6
在行新輔助化療的女患者中，間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的時間安排或間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)之后化療周期的數(shù)量是否會影響治療的安全性和療效？
建議6
對NACT有反應(yīng)或患難治性疾病的婦女中，隨機對照試驗檢驗了術(shù)后行3或4個周期化療。對NACT有反應(yīng)或患難治性疾病的婦女在經(jīng)過<=>
文獻綜述和分析：RCTs至今未提出ICS施行時機或ICS后進行的化療周期數(shù)目是否影響治療的安全性或療效。在EORTC 和CHORUS試驗中，患者在ICS之前都接受了3個周期的NACT,之后又行3個周期化療。在JCOG0602試驗中，ICS隨后行4個周期的卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療，但是生存期的數(shù)據(jù)到2017年才能得到。
與行PCS相比，行NACT治療的患者在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留<>1B¨ohm等15已經(jīng)開發(fā)并驗證了三層化療反應(yīng)評分，是一個簡單的，有預(yù)后意義和可重復(fù)的系統(tǒng)，可用于使用ICS對NACT反應(yīng)的分級。這個三層評分系統(tǒng)，在ICS時對出現(xiàn)在大網(wǎng)膜上最有活力的殘余病灶采用了病理學(xué)家的評級（得分較低表明對NAC反應(yīng)差，分?jǐn)?shù)高表明反應(yīng)良好），在分析校正年齡、分期和腫瘤狀況中，預(yù)測PFS和對一線鉑類的敏感性。
臨床評價：患者對NACT的反應(yīng)可以規(guī)律地通過臨床評估和沒周期常規(guī)測量CA-125監(jiān)測，影像學(xué)檢查應(yīng)早做（最好在化療3個周期后）來評估臨床反應(yīng)。至今，研究僅試驗了術(shù)后行3或4個周期化療，替代手術(shù)時機沒有前瞻性的評估。未來的研究應(yīng)在前瞻性隨機對照試驗驗證化療反應(yīng)評分系統(tǒng)，并探索它是否能用于其他治療的患者危險分層。
臨床問題7
對于行NACT有進展性疾病的患者，治療選擇是什么？
建議7
NACT期間有進展性疾病的患者預(yù)后差。治療選擇包括替代化療方案，臨床試驗，和/或終止積極的癌癥治療以及開始臨終關(guān)懷。總體上，手術(shù)的作用極小，一般不會常規(guī)推薦，除非為了緩解癥狀（如緩解腸道阻塞）。（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強。）
文獻綜述和分析：在一線化療（鉑耐藥性疾病）中有進展性疾病的婦女預(yù)后差，中位總生存期<>50在NACT期間有進展性疾病的婦女中，RCTs沒有比較這些治療選擇。然而，如果進一步的化療治療是適當(dāng)?shù)?，那么會推薦與卡鉑、紫杉醇沒有交叉耐藥的藥物（如吉西他濱，聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素或貝伐單抗）。
臨床評價：NACT期間有進展性疾病的患者應(yīng)避免行ICS，除非證實患者對替代化療有反應(yīng)。初始對鉑類耐藥的患者不可能實現(xiàn)最優(yōu)的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，在這個報告中，有潛在發(fā)病率的手術(shù)，其生存期收益是不確定的。相反，應(yīng)該為患者提供機會參加臨床試驗，用替代藥物行緩解性化療，或終止積極地癌癥治療以及開始臨終關(guān)懷。
指南實施
ASCO指南的開發(fā)在衛(wèi)生機構(gòu)實施。指南實施的障礙包括需要增強一線醫(yī)生和癌癥幸存者和醫(yī)護工作者對指南建議認(rèn)識，并且在面對有限的資源時提供足夠的服務(wù)。指南底線盒的設(shè)計是為方便建議實施。該指南將會通過ASCO實踐指南實施網(wǎng)絡(luò)廣泛發(fā)布。ASCO指南發(fā)布于ASCO網(wǎng)站上并且通常會發(fā)布于臨床腫瘤學(xué)雜志和腫瘤實踐雜志。
未來方向
專家小組認(rèn)為有幾個反面需要進一步研究，包括：
l 開發(fā)和驗證術(shù)前風(fēng)險預(yù)測模型以從PCS中識別高風(fēng)險發(fā)病率患者。
l 優(yōu)化選擇的標(biāo)準(zhǔn)基于影像學(xué)和/或腹腔鏡檢查來判斷R0切除聯(lián)合PCS是否可行。
l 評估在用于PCS和NACT比較的患者危險分層中功能成像（如CT灌注成像，動態(tài)MRI、PET-CT）的價值。
l 在隨機對照臨床試驗中前瞻性驗證化療評分，并探索是否可以用于完成輔助化療后患者進一步治療的危險度分級。
l 確定行新輔助化療的患者臨床完全緩解率的基線、病理完全緩解率、無進展生存率，以便于在該人群中的臨床試驗設(shè)計。
l 探索新輔助化療領(lǐng)域有或無化療作用的新型藥物（如，靶向治療、免疫治療、疫苗和腫瘤干細(xì)胞的定向治療）。
l 確定IP/IV在新輔助化療背景下的角色。
l 前瞻性研究在NACT中周劑量密度與每3周劑量密度紫杉醇的比較。
l 前瞻性研究以確定ICS的理想時間安排與術(shù)前和術(shù)后進行的化療周期數(shù)。
l 因為中位總生存期，平均手術(shù)時間，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)最佳比率在現(xiàn)有試驗中均低于預(yù)期，可在美國進行一項大樣本、實踐性、隨機對照臨床試驗以比較PCS和NACT。
l 在NACT腫瘤治療框架中開發(fā)ASCO評價。
