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一文了解AML

撰文 | 藥聊齋.常怡勇

急性髓系白血病（AML）在老年人中發(fā)病率高，中位發(fā)病年齡為67歲。老年AML患者具有體能狀態(tài)差、合并癥多、不良預后因素多等特點，難以耐受高強度化療，且治療反應差。

近年來隨著多種新藥的出現(xiàn)和應用，老年AML患者的治療取得了重大進展。國際上已有多項臨床研究證實維奈克拉（VEN）聯(lián)合地西他濱（DAC）或阿扎胞苷（AZA）在老年AML患者中可獲得較好的治療反應，且耐受性良好。

本文將對AML冶療中的聯(lián)合用藥進行總結，以供臨床參考。

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一、維奈克拉+阿扎胞苷

維奈克拉是一種口服BCL-2選擇性抑制劑，可以選擇性地殺傷AML細胞，并增加AML細胞對化療藥物的敏感性^[¹^]。

此前，有體外實驗研究表明^[2]，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷在AML細胞的增殖中表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。此外，阿扎胞苷還可降低BCL-2類似抗凋亡蛋白MCL-1的表達，而MCL-1是AML對維奈克拉耐藥的關鍵抗凋亡蛋白。

上述研究為維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療AML患者提供了理論基礎。那在臨床中具體怎么應用呢？一塊來看看吧！

治療老年初治AML

一項臨床研究顯示^[3]，對于老年初治AML患者，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案可提高緩解率，改善長期生存，且安全性和耐受性良好。但該研究為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間短，亟需多中心、大規(guī)模的臨床研究進行驗證。

用藥方法：維奈克拉100mg第1d，200mg第2d，400mg第3～28d，口服，并依據(jù)患者不良反應調(diào)整劑量；第1～7d阿扎胞苷75mg/（m²·d）皮下注射，同時給予水化、堿化等治療，每個月重復給藥1次。若初次誘導前患者白細胞明顯增高，口服羥基脲至白細胞低于25×10⁹/L再開始治療。

用藥期間定期監(jiān)測血常規(guī)，并在治療的第21d～28d復查骨髓穿刺，一旦獲得形態(tài)學緩解，建議患者可停用維奈克拉。待血小板升至>100x10⁹/L且中性粒細胞絕對計數(shù)>1X10⁹/L時即可開始第2個周期治療。每個周期在完成阿扎胞苷治療后，若患者病情穩(wěn)定，可院外口服維奈克拉完成后續(xù)治療。

治療老年復發(fā)AML

目前老年復發(fā)性AML的治療方案選擇有限，阿扎胞苷是治療AML的一線藥物^[4]，但因該藥去甲基化維持時間較短，患者大多需要維持治療，易導致無法耐受毒副反應等情況出現(xiàn)。

一項臨床結果顯示^[5]，老年復發(fā)AML患者經(jīng)維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療，短期效果好，總緩解率高于單藥治療，且未增加不良反應，安全性高，并起到一定的抗炎作用，促使血液學指標趨于正常。后續(xù)有待擴大樣本量、延長隨訪時間對遠期療效進行研究。

用藥方法：阿扎胞苷皮下注射75mg/（m².d），連用5d，休息2d，28d為1個療程；維奈克拉片口服用法用量同上，28d為1個療程。共2個療程。治療期間常規(guī)止吐、預防感染、保肝等對癥治療。

治療不適合標準化療的新診斷AML

維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物方案已經(jīng)成為年齡≥75歲或不適合標準化療的新診斷AML患者的一線治療^[6]，但此方案在中國AML患者中的療效及安全性尚未得到大規(guī)模真實世界研究證實。

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科的新近研究顯示^[7]，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷即VA方案一線治療年齡≥75歲或不適合標準化療的新診斷AML患者取得較快的深層次緩解，表現(xiàn)出良好安全性。亞組分析中，IDH1/2突變、NPM1突變及出現(xiàn)反彈血小板增多是VA方案治療獲益的積極因素。同時，不良反應可耐受。

用藥方法：VA方案^[8]誘導化療，維奈克拉用法用量同上；阿扎胞苷75mg/（m²·d）第1~7天，28d為1個療程。誘導化療第14d或第21d行骨髓穿刺評估病情，若患者發(fā)生4級中性粒細胞減少或4級血小板減少，存在嚴重感染或出血風險，在骨髓原始細胞≤5%情況下停用維奈克拉。

停用維奈克拉第14d檢測中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）仍<1.5×10⁹/L，或血小板（PLT）仍<100×10⁹/L（血象恢復延遲）的患者，等待ANC≥0.5×10⁹/L，且PLT≥50×10⁹/L時再開始下一療程VA方案治療。

二、維奈克拉+小劑量阿柔比星、阿糖胞苷

老年AML患者常用的低強度誘導方案包括低甲基化劑阿扎胞苷、地西他濱、阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷（AA）等，該類方案治療反應率低，為10%～50%，且不能治愈，中位總生存期不到1年^[9]。臨床迫切需要開發(fā)能夠快速誘導高臨床反應率、具有更好耐受性和持久反應的靶向療法。

青海省人民醫(yī)院血液科的一項臨床研究顯示^[10]，維奈克拉聯(lián)合小劑量AA方案治療老年AML療效顯著，患者耐受性良好，可作為老年AML患者治療的新選擇之一。維奈克拉單藥治療老年AML易發(fā)生獲得性耐藥，聯(lián)合治療方案將是今后的研究熱點。

用藥方法：小劑量AA方案：10mg阿柔比星與250mL生理鹽水混合靜滴，1次/d，連續(xù)用藥5～7 d；25mg阿糖胞苷皮下注射，1次/12h，連續(xù)用藥10～14d。若患者誘導后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），則繼續(xù)采用原方案鞏固1～2療程后觀察效果。維奈克拉用法用量同上，1個療程28d，持續(xù)用藥至疾病進展或發(fā)生不可耐受毒性反應。

三、柔紅霉素+阿糖胞苷

柔紅霉素是一線抗癌藥物，屬于一代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素。當下在AML藥物治療中常以蒽環(huán)類藥物與阿糖胞苷聯(lián)合干預作為標準誘導方案^[11]。

一項臨床研究結果顯示^[11]，在AML治療中予以柔紅霉素+阿糖胞苷干預后，聯(lián)合用藥組患者治療總有效率顯著高于單用柔紅霉素的對照組，口腔感染、腸胃炎、泌尿系統(tǒng)感染、肝腎功能受損、皮膚感染、肺部感染發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這一研究結果進一步證實了柔紅霉素+阿糖胞苷聯(lián)合用藥具有顯著效果，且減少用藥期間不良反應，提升治療安全性。

用藥方法：柔紅霉素40mg/m²加生理鹽水靜滴，1次/d，持續(xù)治療3~5次（可連續(xù)給藥或隔日給藥），此后停藥7d再次重復上述給藥形式。阿糖胞苷150mg/m²，1~2 次/d, 給藥方式為皮下注射，持續(xù)用藥7d。在用藥過程中需對患者血紅蛋白（Hb）水平進行嚴密監(jiān)護，一旦發(fā)現(xiàn)其Hb水平嚴重下降則可能存在出血傾向，需及時為其輸注適量濃縮紅細胞進行治療干預。持續(xù)用藥治療8周。

四、氟達拉濱+中劑量阿糖胞苷

氟達拉濱為核苷抑制劑，可以顯著阻礙DNA的復制與轉(zhuǎn)錄，從而達到控制白血病細胞分裂的目的。一項臨床研究結果顯示^[12^]，氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療AML功效理想，不僅促進了癥狀的緩解以及淋巴細胞水平的改善，增強了患者的抵抗力，還降低了感染率，增加了用藥的安全性。

用藥方法：患者先行常規(guī)治療：口服羥基脲以緩解白細胞負荷，1g/次，3次/d，共服用5d；注射托烷司瓊2mg以行止吐干預，1次/2d，共注射3次。化療期間還應注意保肝護胃、維持內(nèi)環(huán)境平衡等對癥方案。同時按照200μg/m²的劑量皮下注射粒細胞集落因子，共注射6d。

在上述治療基礎上加用氟達拉濱30μg/（m².d）溶于250mL 0.9%氯化鈉溶液中靜注，共治療5d；阿糖胞苷每0.2g/d溶于250mL 0.9%氯化鈉溶液中靜注，2次/d，共治療2周。

以上介紹了四種在AML患者中常用的治療方案以及用藥方式，你以為到此就結束了嗎？NONONO！

除以上四種，還有三種方案在臨床上也應用較多，如地西他濱的聯(lián)合方案。那具體應該如何用藥呢？

預知詳情，敬請掃描下方二維碼或點擊閱讀原文，查看《治療急性髓系白血病，7種聯(lián)合用藥不能不知（下篇）》。

參考文獻：

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審核：吳輝菁湖北省腫瘤醫(yī)院

編輯：陸U安

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