今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上刊發(fā)了一篇可能有著重要醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化意義的文章。由兩名法國科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一支科研團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一款全新的癌癥免疫療法。在早期臨床試驗(yàn)里，它取得的成果令人充滿期待。
什么是免疫療法？
2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了兩名在癌癥免疫療法領(lǐng)域做出開拓性工作的科學(xué)家，以表彰他們?cè)谶@一革命性抗癌療法的研發(fā)中所做出的貢獻(xiàn)。
癌癥免疫療法的機(jī)理很好理解。在人體的免疫系統(tǒng)里，T淋巴細(xì)胞能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)起攻擊。但T細(xì)胞上有一些抑制性的受體，它們就好像是剎車一樣，會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。狡猾的癌細(xì)胞敏銳地發(fā)現(xiàn)了這點(diǎn)，會(huì)分泌一些與這些受體所結(jié)合的物質(zhì)，“踩下剎車”，束縛住T細(xì)胞的手腳。而免疫療法則能解除這種束縛，讓T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力。
作為一種革命性的抗癌療法，免疫療法有兩個(gè)特性：一方面，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)癌癥產(chǎn)生“記憶力”。一旦產(chǎn)生效果，就可以長期生效。一些接受了治療的患者，已經(jīng)10年無癌，臨床上等同于“治愈”；但在另一方面，免疫療法也不是萬能藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有大約20%的患者能從免疫療法中獲得長期的收益。對(duì)于大部分患者來說，效果其實(shí)并不顯著。
這就不難理解，為何目前諸多科學(xué)家和新藥研發(fā)人員正在不斷開發(fā)新的免疫療法，以求造?；颊?。不幸的是，新藥研發(fā)并非坦途。一些原本被寄予厚望的新藥，也在臨床試驗(yàn)中遭遇滑鐵盧。
新型免疫療法
失敗并沒有阻礙創(chuàng)新的步伐。昨天，我們報(bào)道了一種免疫療法的潛在新機(jī)制。在今天的這篇文章里，一種新的免疫療法組合浮出水面。
這一療法背后的關(guān)鍵，在于一種叫做NKG2A的受體分子。它在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK cell）表面有大量表達(dá)，而NKG2A與配體的結(jié)合，則會(huì)抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能。
這就很類似我們上面提到的免疫細(xì)胞“剎車”了。同理，如果能抑制NKG2A與配體的結(jié)合，就有望釋放免疫細(xì)胞的活力。順著這一思路，研究人員們先做了一個(gè)體外實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用NKG2A抗體或PD-L1抗體，都能提高免疫細(xì)胞的活性。而兩者一起使用，則能起到明顯更出色的效果。
▲聯(lián)合使用NKG2A抗體和PD-L1抗體，能夠顯著延長小鼠生命（粉色）（圖片來源：參考資料[1]）
隨后，研究人員們又在小鼠模型里進(jìn)行了測(cè)試。這一次，單獨(dú)使用NKG2A抗體沒有起到任何效果，小鼠的生存率和對(duì)照組差不多。而單獨(dú)使用PD-L1抗體則能拯救大約40%小鼠的生命。
有趣的現(xiàn)象來了。當(dāng)NKG2A抗體與PD-L1抗體聯(lián)合使用后，這一數(shù)字從40%猛增到了75%，幾乎翻倍！這一結(jié)果也表明，NKG2A抗體與經(jīng)典的腫瘤免疫療法有望形成協(xié)同，產(chǎn)生1+1大于2的效果！
臨床試驗(yàn)
在這些積極結(jié)果之下，科學(xué)家們決定將這一策略應(yīng)用于人類癌癥患者的治療。但在這之前，我們還需要開發(fā)相應(yīng)的藥物——顯然，用于小鼠的抗體，不能直接用在人類患者身上。通過一系列設(shè)計(jì)與改造，一款叫做monalizumab的抗體誕生了。它對(duì)于人類的NKG2A有極高的特異性。
在體外實(shí)驗(yàn)中，這一抗體展現(xiàn)出了所預(yù)期的效果，有效提升了T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤能力。于是，研究人員們注冊(cè)了多項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，主要目的是評(píng)估安全性，而療效也被納入了考量。
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