FDA匯總了8個(gè)針對(duì)黑色素瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無(wú)效”，腫瘤直接增大（原發(fā)耐藥）或者先縮小后增大（繼發(fā)耐藥）。針對(duì)這1361例患者，其中有692例患者因?yàn)樽陨頎顟B(tài)不錯(cuò)，決定繼續(xù)用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
PD-1有效的患者，中位生存期高達(dá)32.5個(gè)月；
PD-1無(wú)效后繼續(xù)用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個(gè)月；
PD-1無(wú)效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個(gè)月。
在2016 ASCO會(huì)議上，報(bào)道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過(guò)140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無(wú)效，他們系統(tǒng)的分析了這70例無(wú)效患者中的43例的后續(xù)治療過(guò)程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯(lián)合CTLA-4抗體，或者繼續(xù)Keytruda聯(lián)合化療。結(jié)果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展，疾病控制率達(dá)到45%，這意味著近一半患者的病情得到控制。
一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究：A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對(duì)惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無(wú)效不影響后續(xù)使用Yervoy。
聯(lián)合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項(xiàng)有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗(yàn)，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。在這篇論文里，來(lái)自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個(gè)特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨(dú)用PD-1抗體或者單獨(dú)用吉西他濱化療均無(wú)效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
聯(lián)合放療：有研究顯示，局部放療可以上調(diào)γ-IFN的表達(dá)，使得親代及耐藥腫瘤細(xì)胞MHC-1類分子表達(dá)增加，恢復(fù)親代和耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-１抗體的治療反應(yīng)性，因此，放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。
當(dāng)PD-1抗體耐藥導(dǎo)致無(wú)效的情況時(shí)，著名免疫學(xué)專家陳列平教授曾經(jīng)指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會(huì)有效。機(jī)體對(duì)PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機(jī)體對(duì)藥物抗體自身的抗原屬性產(chǎn)生了抗體，免疫學(xué)上稱為抗抗體。也就是說(shuō)患者不是對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)耐藥了，還是對(duì)藥物本身的動(dòng)物源屬性產(chǎn)生了抵抗，再換另一種來(lái)源的此類藥物依然能否起效。特別針對(duì)使用PD-1單抗后，副反應(yīng)增大的患者。不過(guò)2018年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)議上，報(bào)道了一個(gè)案例：一個(gè)61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌炎，搶救無(wú)效死亡，所以這個(gè)更換方案有待商榷。
國(guó)家腫瘤研究中心(NCI)和約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院(JHMI)兩組獨(dú)立工作的研究人員開(kāi)發(fā)了一種藥物提高應(yīng)答率，甚至有望適應(yīng)對(duì)常規(guī)免疫療法無(wú)效的腫瘤！
這個(gè)方法叫Y-TRAP
該方法使用的藥物Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德國(guó)默克公司研發(fā)的一種雙功能抗體蛋白，意味著一個(gè)藥物可以同時(shí)有兩個(gè)靶點(diǎn)，能同時(shí)拮抗TGFβ與PD-L1，這樣就會(huì)極大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。它長(zhǎng)這個(gè)樣子：
M7824是由人IgG 1組成的雙功能蛋白抗PD-L1抗體通過(guò)接頭與兩個(gè)TGF-β受體II分子融合，M7824或可比作是第二代PD-1！這個(gè)藥物在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有效率是100%！全部的試驗(yàn)動(dòng)物都產(chǎn)生治療應(yīng)答！原文鏈接：有效率高達(dá)85.7%！新一代雙靶點(diǎn)廣譜抗癌藥M7824閃亮登場(chǎng)
Tedopi是一種新表位疫苗，通過(guò)選擇在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的表達(dá)良好的抗原決定簇，使用靶向方法來(lái)對(duì)抗腫瘤異質(zhì)性。Tedopi靶向針對(duì)肺癌細(xì)胞中頻繁表達(dá)的五種與腫瘤相關(guān)的抗原，再?gòu)倪@5種與腫瘤相關(guān)的抗原中選擇和優(yōu)化的10種新表位的專有組合，可以更好的刺激T淋巴細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。
在最新公布的這項(xiàng)全球多中心進(jìn)行的名為Atalante 1的3期臨床試驗(yàn)中，納入了219名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽(yáng)性患者，這些患者全部是經(jīng)過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機(jī)分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。
結(jié)果顯示：
在可評(píng)估的118名患者中，疫苗治療組的1年總生存期顯著改善，與化療組相比為11.1個(gè)月VS7.5個(gè)月。
結(jié)果顯示，在晚期 HLA-A2 NSCLC 患者中，對(duì)于PD-1耐藥的患者，Tedopi疫苗能夠顯著增加患者的總生存期。
不得不說(shuō)，Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無(wú)路的患者提供了新的選擇和希望！
一位54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過(guò)5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報(bào)道時(shí)，生存期已經(jīng)超過(guò)20.6個(gè)月，目前仍在隨訪中。
你想過(guò)“大便”有一天會(huì)用在癌癥治療領(lǐng)域嗎？
C為連續(xù)隨訪影像學(xué)研究顯示FMT和重新誘導(dǎo)免疫療法對(duì)受體腫瘤大小和轉(zhuǎn)移灶的影響。
AK104是一款免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠同時(shí)抑制PD-1與CTLA-4這兩類免疫檢查點(diǎn)。目前，這款藥物已經(jīng)在宮頸癌的適應(yīng)癥上獲得了FDA授予的優(yōu)先審查資格（2021年6月18日）。
臨床證實(shí)，除了未經(jīng)治療的患者以外，曾在前線接受過(guò)PD-1/L1抑制劑治療的患者，也能夠從AK104方案當(dāng)中顯著獲益！
2021最新數(shù)據(jù)顯示，在17例初治的、PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者當(dāng)中，12例患者達(dá)到了臨床部分緩解，整體的緩解率高達(dá)70.6%！疾病控制率更高，為94.1%。
此外，還有6例曾經(jīng)接受過(guò)PD-1/L1抑制劑治療的患者接受了治療，其中1例患者達(dá)到了部分緩解，緩解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的縮小，疾病控制率達(dá)到了100%！
目前，眾多適應(yīng)癥（比如最重要的宮頸癌和胃癌等）的試驗(yàn)都在公開(kāi)招募患者，想?yún)⒓拥幕颊呖梢月?lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（4006667998）進(jìn)行評(píng)估。
此外，據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)了解，針對(duì)新靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點(diǎn)，是目前研究最多的，而聯(lián)合用藥方案進(jìn)一步提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的方案也在如火如荼的研發(fā)中，相信更多的新療法終將克服眾多的免疫治療難題，期待新療法早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。
聯(lián)系客服
