腫瘤免疫治療是通過激活或恢復機體自身免疫功能治療腫瘤的一種新方法；但是，耐藥性、免疫激活不足和腫瘤特異性抗原靶點缺失會降低免疫治療的效果。適應性抗腫瘤免疫高度依賴健全的先天免疫系統(tǒng)，因此激活先天免疫并促進其與適應性抗腫瘤免疫作用能提高免疫治療效果。
環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）是體內(nèi)感受胞質(zhì)DNA的重要信號通路。激活cGAS-STING通路能觸發(fā)一系列下游信號通路事件，包括刺激和募集TANK-結(jié)合激酶1（TBK1）和干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3），從而誘導I型干擾素（IFN-I）和促炎因子IL-6和TNF-α的分泌和釋放。隨后，INF促進樹突狀細胞（DC）成熟和遷移、增強自然殺傷細胞（NK）的毒性作用、交叉啟動腫瘤特異性T細胞，借此調(diào)節(jié)先天及適應性免疫以調(diào)控侵襲性腫瘤的行為。由于cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，是先天性免疫的重要組成部分，因此引起了人們的廣泛關(guān)注，成為腫瘤免疫治療的重要靶點。
錳是一種營養(yǎng)微量元素，在抗腫瘤免疫反應等多種生理過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)Mn2+可以增強雙鏈DNA傳感器cGAS的靈敏度，并觸發(fā)第二信使cGAMP的產(chǎn)生，從而增強STING和cGAMP之間的親和力；此外，它能在體內(nèi)誘導產(chǎn)生INF，促進CD8+ T細胞的功能，間接抑制腫瘤的進展。然而，直接向體內(nèi)補充Mn2+不能保證腫瘤微環(huán)境中的有效濃度，因為過量的Mn2+可能引起系統(tǒng)毒性，如不可逆的神經(jīng)毒性和心血管毒性。由于配體的屏蔽作用，錳配合物對生物分子具有更強的穩(wěn)定性和惰性，可以減輕Mn2+的毒性，充分發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。
最近，南京大學王曉勇教授研究團隊報道了兩種多功能錳配合物MnPC和MnPVA（圖1），其中1,10-鄰菲啰啉（P）作為DNA嵌入劑可增強對DNA的損傷，丙戊酸（VA）作為組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可阻礙DNA損傷修復，從而促進DNA片段滲入細胞質(zhì)，它們與錳形成的配合物可加劇DNA損傷，并誘導和激活抗腫瘤免疫反應，實現(xiàn)化學、免疫雙重機制治療腫瘤的目的。
圖1. MnPC和MnPVA的化學結(jié)構(gòu)（圖片來源：Chem. Sci.）
一系列實驗證明，在腫瘤細胞中MnPC或MnPVA破壞細胞核和/或線粒體DNA，導致磷酸化組蛋白γ-H2AX上調(diào)；同時，配合物抑制HDAC1/2和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）的活性，從而削弱DNA修復能力，加劇DNA損傷。積累的DNA損傷片段從細胞核和/或線粒體釋放到細胞質(zhì)，被cGAS識別并激活STING。STING轉(zhuǎn)而刺激TBK1和IRF3的磷酸化并轉(zhuǎn)位到細胞核，誘導產(chǎn)生IFN、IL-6和TNF-α。這些IFN和促炎細胞因子從細胞核分泌到細胞質(zhì)中，進而分泌到腫瘤微環(huán)境，促進DC和巨噬細胞成熟和抗原提呈，并進一步激活細胞毒性T細胞殺死腫瘤細胞。類似事件也發(fā)生在免疫細胞中，如巨噬細胞中cGAS-STING-TBK1通路也被激活。激活的cGAS-STING通路啟動先天免疫反應及腫瘤細胞與鄰近免疫細胞之間的雙向交流，從而增強對腫瘤的殺傷作用。由于化療和免疫治療的協(xié)同作用，錳配合物表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。以上過程如圖2所示。
支持上述機理的主要實驗證據(jù)如圖3?7所示。
圖6. MDA-MB-231細胞（A）和THP-1細胞（B）分別與6 μM和3 μM化合物孵育24 h后cGAS-STING通路相關(guān)蛋白的表達及相對含量，證明錳配合物能激活cGAS-STING通路（圖片來源：Chem. Sci.）
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