下載鏈接：
http://ir.nextcure.com/static-files/eb4f4717-87f9-49d1-84d6-02762b85ffec
S15是一類屬于免疫球蛋白超家族中唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)家族的一員，通常表達在免疫系統(tǒng)中除了T細胞以外的其它多數(shù)白細胞上。Siglec能夠識別并結(jié)合哺乳動物細胞表面的唾液酸從而影響免疫細胞的信號通路。多個Siglec家族成員可以幫助免疫細胞區(qū)分自我與非我成分，并調(diào)控免疫反應。2015年陳列平博士團隊用TCAA發(fā)現(xiàn)了S15的免疫抑制特性：S15通常表達在TME中有著高度免疫抑制性的腫瘤細胞以及M2型巨噬細胞上。
M2巨噬細胞和腫瘤細胞上的S15似乎通過結(jié)合T細胞上的受體(注：還未鑒定出)來抑制T細胞的增殖和功能，從而減弱抗腫瘤免疫效應。有證據(jù)顯示，S15可能通過與髓系細胞的作用來促進它們的增殖與分化，進一步通過分泌IL-6、IL-1b和TNF-a等促腫瘤或免疫抑制類細胞因子來維持整個TME的免疫抑制。下圖顯示，不管是M2型巨噬細胞還是腫瘤細胞，只要表達S15，都會引起免疫抑制性TME，促進腫瘤生長。
NC318的作用機制就是通過阻止S15引起的免疫抑制來促進抗腫瘤活性。如下圖所示，通過靶向M2巨噬細胞和S15+ 腫瘤，NC318的這種設(shè)計可以下調(diào)促腫瘤相關(guān)的炎癥因子、促進T細胞增殖并恢復T細胞功能，從而減少并殺死腫瘤。
在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)S15表達在多類腫瘤的TME中的腫瘤細胞和M2巨噬細胞上，包括了肺癌、卵巢癌和黑色素瘤；相反正常組織中S15的表達極低。分析結(jié)果顯示，在腫瘤上S15呈現(xiàn)出獨特的表達譜并且功能完全獨立于PD-L1之外。下圖中展示了在200多份NSCLC患者樣本中S15相對于PD-L1的表達情況，結(jié)果主要鑒定出3類群體：PD-L1- S15-、PD-L1+S15-和PD-L1-S15+，結(jié)果提示腫瘤細胞上S15的表達并不和PD-L1重疊。而在右邊的圖中，相信NC318會給PD-L1-S15+患者帶來新的治療選擇，這部分患者通常不會從anti-PD-1/PD-L1治療中獲益。
80mg組的TRAE發(fā)生率最高，沒有劑量相關(guān)性
白癜風可被視作黑素細胞被攻擊的自免性皮膚紊亂，之前也有研究發(fā)現(xiàn)其在黑色素瘤中與免疫治療的療效正相關(guān)（https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2464931）：在一項Pembrolizumab治療黑色素瘤的臨床中，67例患者納入，25%的患者報道有白癜風，ORR 71% 遠遠高于未發(fā)生白癜風的患者的28%（p=0.002）
這是黑色素瘤的情況，作為主要的皮膚不良事件，白癜風發(fā)生率高可能是解除免疫抑制的T細胞攻擊正常的黑素細胞，說明PD-1/PD-L1信號通路對于保持表皮完整的重要性
而在其他腫瘤中，白癜風發(fā)生的概率很低，只有作為個例報道，比如：一個75歲的IV期NSCLC患者（PD-L1 1-24%）接受Nivo的二線治療后獲得PR，值得注意的是這位患者在接受Nivo治療20mo出現(xiàn)了白癜風癥狀。
再來看NC318，兩例報道 白癜風的都不是黑色素瘤，NSCLC和HCC各1例，在接受3次給藥后發(fā)生，兩例只獲得SD，的確免疫系統(tǒng)有活化，但是這種活化也沒有轉(zhuǎn)化為緩解也是挺遺憾的。
再來看PK，半衰期1d左右怎么做到q2w的，不知道穩(wěn)態(tài)谷濃度是EC50的多少倍？另外80mg的濃度應該是1.1吧。。。
緩解的2例患者都是NSCLC，都是在第8周，免疫單藥開始后多久出現(xiàn)應答？CM017/057中Nivo的TTR 2.1mo，KN001中Pembro的TTR2.8mo，那么S15治療12周后不出現(xiàn)CR/PR是不是也就基本沒戲了？盡管最初PR的患者在32周的時候轉(zhuǎn)為CR，但指望SD在后續(xù)轉(zhuǎn)化為PR是不是有點不現(xiàn)實了。另外經(jīng)人提醒，PR轉(zhuǎn)CR的患者是最低劑量組，是特例？
下面就是轉(zhuǎn)CR的患者，PD-L1 1-50%，之前的研究顯示“200多份NSCLC患者樣本中S15相對于PD-L1的表達情況，結(jié)果主要鑒定出3類群體：PD-L1- S15-、PD-L1+S15-和PD-L1-S15+，結(jié)果提示腫瘤細胞上S15的表達并不和PD-L1重疊”，這例是PD-L1+ S15+？S15的表達是不是也和PD-L1一樣有異質(zhì)性或者也是動態(tài)表達？
另外洋大V 安迪也質(zhì)疑在影響評估中，能不能把10mm以內(nèi)病灶作為可測病灶，正是基于該病灶的消失確認為CR？
第2例獲得PR的患者也是PD-L1+，那么S15呢？
總之，期待更嚴謹設(shè)計的Ph2和有更加明確機制的基礎(chǔ)研究
