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癌癥治療就像是拼圖，現(xiàn)在我們又找到了一塊……

靶向藥開(kāi)啟了精準(zhǔn)治療的新篇章，點(diǎn)燃了無(wú)數(shù)患者的希望?；驒z測(cè)能夠得到陽(yáng)性結(jié)果是靶向治療的前提。但并不是每個(gè)人都能夠接受靶向治療，例如在肺癌領(lǐng)域，中國(guó)人群中EGFR突變率約為35%，ALK突變率約為5.3%，這些患者很幸運(yùn)地能夠吃上靶向藥，但其他患者并不如此。

之后，免疫治療為患者帶來(lái)了新選擇。然而PD-1抗體對(duì)實(shí)體瘤總體上只有20%~30%的有效率。隨著對(duì)免疫治療不斷探索發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)或TMB高的患者接受免疫治療的療效很好，而PD-L1低表達(dá)或TMB低的患者療效較差。

靶向與免疫兩條路都走不通的患者還有別的選擇嗎？

2019年3月5日，著名期刊《自然·醫(yī)學(xué)》刊登了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳列平團(tuán)隊(duì)的研究，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，通過(guò)抑制Siglec-15表達(dá)，能使患者體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境回歸正?；?，從而實(shí)現(xiàn)通過(guò)免疫來(lái)殺滅腫瘤的效果。

今天我們來(lái)介紹一下這種新興的抗癌藥物Siglec-15單抗NC318。

Siglec-15屬于唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素家族。在正常情況下Siglec-15以極低水平表達(dá)在很多人和小鼠各種組織各種細(xì)胞中，但Siglec-15與PD-1類(lèi)似，在多種腫瘤細(xì)胞中含量明顯增加，例如結(jié)腸癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌等。

這就暗示Siglec-15和PD-1一樣，是腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞追殺的辦法之一，可用于免疫治療新靶標(biāo)。

如果抑制住Siglec-15，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)嗎？

為了驗(yàn)證這個(gè)答案，研究人員將腫瘤細(xì)胞接種到Siglec-15基因敲除小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的腫瘤生長(zhǎng)緩慢，生存期延長(zhǎng)，CD8+T細(xì)胞，NK細(xì)胞的浸潤(rùn)也相應(yīng)增多。

他們將抗Siglec-15單克隆抗體用在多種小鼠腫瘤模型中，發(fā)現(xiàn)抗體可成功阻斷Siglec-15的免疫抑制作用，進(jìn)而提高體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這就證明了Siglec-15作為免疫治療新靶標(biāo)的可行性！

Siglec-15單抗不僅僅發(fā)展到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，目前已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段，人源化Siglec-15抗體的代號(hào)為NC318。

近期，SITC（癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)）摘要中公布了這種新型免疫藥物的最新數(shù)據(jù)。

NC318-01是一項(xiàng)多中心、first-in-human、1/2期、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)的研究，以確定安全性和耐受性，確定最大耐受劑量或藥理活性劑量，并評(píng)估NC318的初步療效。

截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC-318治療，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15種癌癥類(lèi)型，使用的劑量從8mg-1600mg/kg。入組的患者平均接受過(guò)4種前期療法的治療，而且都對(duì)PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生耐藥性。

49名患者中包括13名NSCLC患者，其中10名患者可用于評(píng)估療效。

1名患者腫瘤病灶完全消失，且NC318作用持久，療效已經(jīng)維持了41周，目前用藥時(shí)間已達(dá)55周。值得注意的是，該患者僅接受最小劑量8mg，就能達(dá)到完全響應(yīng)的水平。

1名患者腫瘤病灶顯著縮小，接受NC318 治療的16周后，腫瘤體積已縮小超過(guò)三分之二，縮小的持續(xù)時(shí)間已超過(guò)15周，用藥已達(dá)28周。4例患者疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶未出現(xiàn)顯著增大，目前仍在積極用藥中。

NC318從8mg至1600mg的劑量梯度下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，僅4例患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件，安全性與其他獲批的免疫藥物一致。

總體上NC318的疾病控制率達(dá)60%，總有效率為20%。療效無(wú)劑量相關(guān)性。NC318的結(jié)果與PD-1和PD-L1抑制劑的1期數(shù)據(jù)相似。

例如，在2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上公布的1b期臨床數(shù)據(jù)顯示，默沙東PD-1單抗Keytruda(K藥)在NSCLC患者中的ORR為9-33%，DCR為40-70%；而百時(shí)美施貴寶PD-1單抗Opdivo(O藥)在NSCLC患者中的ORR為22-50%，DCR為24-45%。

值得注意的是，在NSCLC中，Siglec-15的表達(dá)與PD-L1的表達(dá)并不重疊，而且兩者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白表達(dá)水平還有此消彼長(zhǎng)的現(xiàn)象。

這意味著，對(duì)于PD-L1低表達(dá)的患者，雖然PD1/PDL1單抗治療效果不理想，但大有可能是Siglec-15高表達(dá)人群，用Siglec-15單抗治療可起效。Siglec-15單抗為PD-1單抗治療無(wú)效的患者帶來(lái)了另一全新的免疫療法，擴(kuò)大了免疫治療獲益人群。

另一方面，小鼠研究顯示，PD-1抗體與siglec-15抗體聯(lián)合治療能有更佳的療效，在下圖的四個(gè)分組的小鼠中，聯(lián)合治療組小鼠的腫瘤體積最小，在一些小鼠中腫瘤出現(xiàn)完全消退。

我們也期待未來(lái)能夠開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)，讓免疫療法惠及更多的患者。

NC318單抗的橫空出世，很可能填補(bǔ)現(xiàn)階段的治療空白，為那些對(duì)PD-1免疫療法耐藥的患者，或者PD-L1表達(dá)很低的患者提供一種新的治療選擇。如果NC318的臨床試驗(yàn)結(jié)果一直保持如此樂(lè)觀的話(huà)，將有可能成為下一個(gè)免疫治療的明星藥物。

預(yù)計(jì)I期臨床試驗(yàn)在2020年第4季度全部結(jié)束，II期臨床試驗(yàn)在2021年5月完成。