HER2 陽性乳腺癌易轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)導(dǎo)致治療困難，如今終于有新藥來“收拾”它了！
作者丨岳辰
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤學(xué)頻道
乳腺癌是危害女性健康最主要的惡性腫瘤，在中國，每 10 名乳腺癌患者中就有 2-3 名為 HER2 陽性乳腺癌患者。一直以來，HER2 陽性乳腺癌被稱為“最兇險(xiǎn)的乳腺癌”。過去，HER2 陽性乳腺癌以曲妥單抗治療為主。
今天，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了來那替尼（Neratinib）用于治療早期的 HER2 陽性乳腺癌。FDA 明確指出來那替尼可以作為乳腺癌的擴(kuò)展輔助治療，可降低 HER2 陽性乳腺癌的相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要適用對(duì)象是經(jīng)過曲妥單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后的患者且對(duì)目前治療效果不滿意，或?qū)で筮M(jìn)一步治療時(shí)使用。
來那替尼的作用機(jī)制是什么？
來那替尼是一種有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，阻止通過表皮生長(zhǎng)因子受體 HER1，HER2和HER4信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)：利用 HER2 酪氨酸激酶 ATP 結(jié)合位點(diǎn)的某些特征獲得強(qiáng)大的選擇性，通過氫鍵可逆地結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻止 ATP 結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，從而抑制細(xì)胞增殖。臨床研究表明，它對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌均有明顯治療效果。
ExteNET試驗(yàn)全面證實(shí)來那替尼的有效性
Puma Biotechnology 向美國 FDA 提交來那替尼的 NDA 是基于上述名為 ExteNET 的雙盲、安慰劑對(duì)照、 III 期試驗(yàn)，結(jié)果表明應(yīng)用來那替尼能夠進(jìn)一步改善 HER2 陽性乳腺癌的患者預(yù)后。
該 ExteNET 試驗(yàn)在41個(gè)國家隨機(jī)招募了 2840 例早期 HER2 陽性乳腺癌患者。該研究的主要終點(diǎn)為無病生存期（DFS）。2年后，接受1年來那替尼治療的患者生存率為94.2%，而服用安慰劑的患者生存率為91.9%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，來那替尼使無病生存期改善33%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（HR = 0.67; P = 0.0046）。
FDA 藥物評(píng)估和研究中心的 Richard Pazdur 博士指出：“ HER2 陽性乳腺癌具有侵襲性，易發(fā)生擴(kuò)散或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在，HER2陽性患者在接受曲妥單抗后將有接受擴(kuò)展輔助治療的新選擇，擴(kuò)展輔助治療將會(huì)遏制這一情況的發(fā)生?！?/span>
來那替尼治療腦轉(zhuǎn)移有效
此外，有研究顯示來那替尼合用卡培他濱對(duì) HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者緩解率達(dá) 49%。在 2015年 的ASCO年會(huì)上，來自丹娜法伯癌癥研究院、麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)表了此項(xiàng)研究成果。
在37名可分析的患者中，18名女性（49%）的腦轉(zhuǎn)移瘤縮小50%以上。12個(gè)月總生存率為63%。在副作用方面，沒有患者出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)，18名患者有3級(jí)毒性反應(yīng)，最常見的為腹瀉。
來那替尼有副作用嗎？
來那替尼的副作用也很明顯，尤其是神經(jīng)過敏反應(yīng)。常見副作用包括腹瀉、惡心、腹痛、疲勞、嘔吐、皮疹、口炎、食欲減退、肌肉痙攣、消化不良、肝損傷（AST或ALT增加）、皮膚干燥、腹脹、體重減輕、尿路感染等。
在 ExteNET 試驗(yàn)中，95%接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，其中40%的患者發(fā)生了 3 級(jí)腹瀉不良反應(yīng)。 16.8 %的患者因此中止了服藥。
遇見副作用怎么辦？
CONTROL II 期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，通過用藥可以控制腹瀉的發(fā)生及其嚴(yán)重程度，服用洛哌丁胺可以有效控制。服藥后不良反應(yīng)嚴(yán)重的人，包括嚴(yán)重腹瀉或肝損傷，應(yīng)立即停藥。
HER2又稱人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（（human epidermal growth factor receptor-2），是一種原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。
與其他原癌基因一樣，機(jī)體一些正常細(xì)胞的表面也有HER2的表達(dá)。正常細(xì)胞內(nèi)，HER2蛋白將生長(zhǎng)信號(hào)從細(xì)胞外發(fā)送至細(xì)胞內(nèi)。這些信號(hào)告訴細(xì)胞進(jìn)行生長(zhǎng)和分裂。
如果每個(gè)乳腺癌癌細(xì)胞內(nèi)HER2基因高度表達(dá)，就是所謂的HER2陽性乳腺癌。就會(huì)產(chǎn)生過多HER2蛋白出現(xiàn)在這些癌細(xì)胞表面。稱之為HER2蛋白過表達(dá)。HER2蛋白的過表達(dá)，就會(huì)刺激癌細(xì)胞瘋狂增長(zhǎng)，造成乳腺癌侵襲性增加，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相對(duì)較快。因此，HER2 同時(shí)是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子。
在乳腺癌患者中，HER2陽性的患者約占到20-30%。HER2陽性乳腺癌具有浸潤(rùn)性強(qiáng)、更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、無病生存期短的特點(diǎn)，故被稱為“最兇險(xiǎn)的乳腺癌”。
參考文獻(xiàn)：
FDA OKs First 'Extended' Adjuvant Treatment for HER2 Breast Cancer
<http://www.medscape.com/viewarticle/883056>
Neratinib Keeps Benefiting Herceptin-Treated Breast Cancer
<http://www.medscape.com/viewarticle/855862>
Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer （ExteNET）： a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045（15）00551-3
（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標(biāo)明作者和來源。）
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