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概述多數(shù)具有典型臨床表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病患者診斷不難，然而，由于不典型的臨床表現(xiàn)或者類似的疾病，使得結(jié)節(jié)病的診斷具有挑戰(zhàn)性，對于神經(jīng)結(jié)節(jié)病（Neurosarcoidosis，NS）而言上更為突出。雖然關(guān)于NS的研究報道數(shù)不勝數(shù)，但仍缺乏一個明確的定義，也沒有一個統(tǒng)一的診斷標準。診斷標準的制定對于設(shè)計NS臨床試驗至關(guān)重要，對于患者和臨床醫(yī)生也很有價值。NS專家聯(lián)盟日前已經(jīng)制定了關(guān)于NS診斷標準的共識。因為結(jié)節(jié)病可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS），且少數(shù)患者沒有其它臟器的受累，專家聯(lián)盟致力于統(tǒng)一CNS和PNS的診斷標準。結(jié)節(jié)病的病理學表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NS的病理學特征是非干酪樣肉芽腫性炎癥反應。腦表面的肉芽腫，特別是腦基底部，為特異性表現(xiàn)。當腦實質(zhì)受累時，肉芽腫和炎癥反應傾向分布于血管周圍。少數(shù)情況下，NS可表現(xiàn)為腦實質(zhì)或硬腦膜的瘤樣占位，易被誤診為腫瘤。在神經(jīng)組織內(nèi)，NS表現(xiàn)為成群的上皮樣組織細胞，常伴有多核巨細胞，周圍包繞著非腫瘤性淋巴細胞和漿細胞（圖1A）。NS典型的肉芽腫是非壞死性，但極少數(shù)者可伴有少許壞死。隨著病變逐漸慢性化，腦膜的成纖維細胞不斷生成膠原蛋白，隨之纖維化，最終導致腦膜慢性炎癥反應和纖維變性。這些病理表現(xiàn)也可見于慢性感染，因此，需要進行全面的組織學檢查和微生物培養(yǎng)，甚至通過分子診斷學方法（如PCR）來排除感染。巨細胞中央液泡內(nèi)找到星狀小體（星形包涵體）是NS另一種特異的組織學表現(xiàn)（圖1B），但并非必須存在。腦膜結(jié)節(jié)病表現(xiàn)為肉芽腫樣變和非特異性淋巴漿細胞炎癥反應。在腦組織活檢標本中，這些病理改變也具有特異性，一些腦組織和視神經(jīng)病變中，巨細胞或典型的肉芽腫相對少見，而以單核細胞浸潤和淋巴細胞浸潤為主。腦內(nèi)病灶的免疫細胞學表型通常顯示各種炎癥細胞浸潤伴隨組織細胞和泡沫樣巨噬細胞（CD68+）增加，肉芽腫內(nèi)CD4和CD8 T淋巴細胞與B淋巴細胞浸潤（圖1C、D和E）。周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病累及周圍神經(jīng)的經(jīng)驗多數(shù)來自于大纖維神經(jīng)病變的研究，可見周圍神經(jīng)肉芽腫性炎、血管炎或壞死性血管炎性病變。對于伴有肌病表現(xiàn)的患者，或MRI或FDG-PET上顯示累及肌肉的患者，肌肉活檢有助于發(fā)現(xiàn)肉芽腫性炎性反應。肌肉和神經(jīng)聯(lián)合活檢可能是有價值的，因為少數(shù)累及大纖維神經(jīng)的結(jié)節(jié)病患者伴有亞臨床肌病表現(xiàn)。圖1：一例神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者硬腦膜活檢病理；A：肉芽腫性炎癥反應伴多核巨細胞（白箭頭）、上皮樣組織細胞（黑箭頭）和纖維組織（星形）（HE染色，×200）；B：多核巨細胞（白箭頭）和中央星狀小體（黑箭頭）（HE染色，×400）；該患者病灶內(nèi)非壞死性肉芽腫的免疫表型提示肉芽腫內(nèi)CD68+巨噬細胞（C），CD3+T淋巴細胞（D）和CD20+B淋巴細胞（E）浸潤臨床表現(xiàn)NS的臨床表現(xiàn)多樣，肉芽腫性炎可累及任何解剖位置，包括腦膜、顱神經(jīng)、腦實質(zhì)、脊髓和周圍神經(jīng)，而表現(xiàn)出不同的癥狀。臨床醫(yī)師不應該將任一新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀歸因于NS，而應該評估其它病因的可能性。結(jié)節(jié)病和神經(jīng)結(jié)節(jié)病的評估與診斷NS的診斷應基于患者的臨床癥狀、影像學表現(xiàn)（圖2）和腦脊液檢測。對于疑診NS的患者不僅需要進行神經(jīng)系統(tǒng)評估，也需要全身系統(tǒng)性評估。許多臨床表現(xiàn)為NS的患者，其全身癥狀已然可確診為結(jié)節(jié)病。然而，約50%疑診為NS的患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為結(jié)節(jié)病的首發(fā)癥狀。一項納入29篇文獻的Meta分析共包含1088例患者，只有338名NS患者（31.1%）在首診時具有系統(tǒng)性癥狀，雖然914名患者（84%）最終出現(xiàn)全身癥狀。約90%的患者可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外結(jié)節(jié)病的證據(jù)。因此，對于無結(jié)節(jié)病病史、而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀懷疑與結(jié)節(jié)病相關(guān)的患者，需要進行全身評估以幫助NS的診斷。肺部、胸內(nèi)淋巴結(jié)、眼和皮膚是常見累及的部位，因此需要重點關(guān)注這些部位。如為多系統(tǒng)受累，建議行神經(jīng)系統(tǒng)外部位的組織活檢明確診斷，相對安全而易于接受。組織活檢對于需要接受長期免疫抑制劑治療的患者尤為重要。圖2：神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者腦和脊髓MRI表現(xiàn)；矢狀位T2序列（A）可見頸髓腫脹伴髓內(nèi)炎癥反應，T1增強可見硬脊膜強化（B）；冠狀位（C）和矢狀位（D）T1增強可見軟腦膜強化腦脊液檢測NS患者的腦脊液無特異性，但如果風險較小，仍建議疑診NS的患者進行腦脊液檢測，其目的有二，其一為明確顱內(nèi)存在炎癥反應，其二為排除感染性和腫瘤性疾病。部分患者即使MRI正常，其腦脊液仍可出現(xiàn)異常。腦脊液壓力可升高。常見腦脊液異常結(jié)果包括單核細胞為主的有核細胞增多、蛋白含量升高、糖含量降低、IgG指數(shù)升高和寡克隆帶陽性，均為非特異性，但提示存在活動性炎癥。如有臨床指征，需要完善病毒PCR（單純皰疹病毒、帶狀皰疹、巨細胞病毒、EB病毒）和相關(guān)免疫檢測（如帶狀皰疹病毒IgM），分枝桿菌PCR，細菌、抗酸桿菌和真菌培養(yǎng)，同時完善VDRL試驗及萊姆病血清學檢測，因為這些感染可模擬神經(jīng)結(jié)節(jié)病。腦脊液二代測序已被應用于NS患者，用于排除顱內(nèi)感染。應進行腦脊液細胞學和流式細胞學檢測，尤其是MRI上可見軟腦膜強化和腦積水的患者。50-70%的NS患者可見腦脊液非特異性炎癥性改變。伴有軟腦膜強化的患者最容易出現(xiàn)腦脊液異常。在一項納入54名患者的研究中，腦脊液蛋白升高（26/42，62%）和單核細胞為主的有核細胞增多（24/42，57%）是最常見的表現(xiàn)，其次為寡克隆帶陽性（8/42，19%）。另一項研究的結(jié)果類似，名60%（15/25）患者腦脊液蛋白升高，64%（18/28）患者有核細胞數(shù)增多，22%（4/18）患者寡克隆帶陽性，同時38%（8/21）患者IgG指數(shù)升高。腦脊液血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）活性的診斷價值尚具爭議，其敏感性和特異性均較低，對診斷幫助不大。約30%的患者腦脊液結(jié)果正常。生物標記物多種生物標記物曾被用于結(jié)節(jié)病的診斷，最常見的是ACE，但在血清和腦脊液中均缺乏敏感性和特異性。肺結(jié)節(jié)病患者和部分NS患者的血清溶解酵素升高，但這項檢測亦缺乏敏感性和特異性，無法應用于NS的診斷。胸部影像學多達90%的結(jié)節(jié)病患者胸部影像學存在異常。若高度懷疑結(jié)節(jié)病而胸部X片正常，建議進一步行胸部高分辨CT檢查，增強掃描更佳。若存在縱膈或肺門淋巴結(jié)腫大，可行經(jīng)支氣管鏡、胸腔鏡、CT或超聲引導性穿刺活檢，獲取組織樣本，注意活檢相關(guān)風險。肺外結(jié)節(jié)病若胸部CT掃描正常，可以行Ga67硝酸鎵閃爍掃描或更好的FDG-PET掃描來查找肺外系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病。FDG-PET比鎵掃描擁有更高的空間分辨率和敏感性，特別是對于檢測淋巴結(jié)受累，是目前最好的影像學檢查。來自其它臟器的活檢結(jié)節(jié)病的診斷需要至少一個臟器發(fā)現(xiàn)肉芽腫。肺是最常見的部位，但也有不少比例來自其它臟器的組織樣本。臟器活檢的結(jié)果需要和該臟器的臨床癥狀相符合。若一個臟器的臨床癥狀高度提示結(jié)節(jié)病，此時陽性的活檢結(jié)果更加支持診斷。自20世紀50年代中期以來，結(jié)膜活檢被提出用于結(jié)節(jié)病的診斷，因為眼部受累頻率高，常無癥狀，且獲得活檢相對容易。然而，雖然結(jié)膜活檢在經(jīng)仔細篩選的病人中具有一定的價值，但對于病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變，結(jié)膜活檢診斷神經(jīng)結(jié)節(jié)病的陽性率較低。患者評估根據(jù)臨床表現(xiàn)，懷疑CNS結(jié)節(jié)病的患者需要完善頭顱和/或頸椎、胸椎和腰椎MRI平掃和增強掃描。通常需要腦脊液全面檢測。懷疑PNS結(jié)節(jié)病的患者應完善肌電圖和神經(jīng)傳導速度檢查。如有臨床指征，可進一步行神經(jīng)或肌肉活檢。怎樣的檢查才算是充分查找全身結(jié)節(jié)病，仍有爭議。檢查評估應該結(jié)合患者的癥狀和體征。若懷疑患者存在隱匿性結(jié)節(jié)病，則建議患者至少應進行眼部檢查、胸部高分辨CT、全身FDG-PET檢查。后二者檢查尤其適合篩查活檢部位，但考慮到其輻射暴露和檢查費用問題，最好是高度懷疑結(jié)節(jié)病的患者。血液檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和肌酸激酶。血清ACE活性、C反應蛋白和可溶性白介素2受體目前已被證明對診斷結(jié)節(jié)病價值不大，雖然可能有一定的提示作用。最后，需要完善相關(guān)檢查排除神經(jīng)感染，包括病史與查體、腦脊液和血液學檢測和影像學（中樞和全身）檢查。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷標準既往已提出數(shù)個不同的神經(jīng)結(jié)節(jié)病診斷標準。大多數(shù)診斷標準基于單中心的單個醫(yī)生團隊，反應了其研究方法。不同診斷標準之間關(guān)于臨床資料和輔助檢查的著重點略有區(qū)別。據(jù)我們所知，既往的診斷標準并未經(jīng)過前瞻性驗證，我們認為這是重要的未來研究方向。而且，這些標準都沒有提出如何充分評估以排除相關(guān)疾病。我們提出的診斷標準共識基于以往的研究成果，體現(xiàn)了不同醫(yī)療中心結(jié)節(jié)病和神經(jīng)結(jié)節(jié)病專家的團體意見。即便得到腦組織活檢，也無法百分之百地確診結(jié)節(jié)病，但一些通用原則可以提供指導。受累及的臟器越多，結(jié)節(jié)病診斷的可靠性越高。隨著時間的推移，結(jié)節(jié)病的診斷可信度越高，因為淋巴瘤或結(jié)核病等其它疾病可能性越低。我們考慮的一個問題是要不要將患者對治療的反應放進診斷標準之中。我們決定不納入患者對治療的反應作為診斷標準之一，因為很多炎癥性疾病，甚至感染性或腫瘤性疾病，可能對免疫抑制療法有短暫的反應。符合我們的診斷標準的患者若對治療有反應，則診斷NS的可信度更高。反之，若對治療無反應，則需要質(zhì)疑診斷NS的可信度，雖然有小部分NS患者對傳統(tǒng)治療方案無效。基于這些討論的結(jié)果，我們提出神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷標準共識（表）。滿足很可能或確診的NS標準的患者應該考慮診斷為NS，而滿足可能的NS標準的患者可能罹患NS，可能對結(jié)節(jié)病的治療方案有效。病理檢查提高了結(jié)節(jié)病診斷的可信度，但即便病理學發(fā)現(xiàn)肉芽腫也不是百分之百確定。另外，若組織病理提示存在炎癥，但未發(fā)現(xiàn)肉芽腫，患者不能滿足確診的NS的標準，但如果臨床癥狀支持，則可以考慮可能的或很可能的NS。CNS和PNS神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷標準可能的神經(jīng)結(jié)節(jié)?。?div 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