01
胰島β細(xì)胞功能保護(hù)的兩個(gè)方面
資源的再生和節(jié)約都是為了長期可持續(xù)發(fā)展，因此守護(hù)綠水青山對人類意義重大。而保護(hù)β細(xì)胞功能也是如此，良好的胰島β細(xì)胞功能對血糖控制穩(wěn)定不可或缺。那么，應(yīng)該如何保護(hù)β細(xì)胞功能呢？主要包括逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞去分化（促重塑）和減輕殘余β細(xì)胞負(fù)擔(dān)（減負(fù)荷）兩個(gè)方面。
（1）逆轉(zhuǎn)去分化促重塑
隨著2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的進(jìn)展，源于核調(diào)控因子FOXO1活性的缺失，胰島β細(xì)胞發(fā)生去分化，轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌前體細(xì)胞或其他類型細(xì)胞，喪失原有分泌功能。動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，在高糖毒性等應(yīng)激狀態(tài)下胰島β細(xì)胞發(fā)生去分化，喪失分泌功能。2017年，哥倫比亞大學(xué)糖尿病研究中心的Domenico Accili教授憑借β細(xì)胞去分化機(jī)制的杰出研究成果，獲得美國糖尿病學(xué)會(huì)（American diabetes association，ADA）的Banting獎(jiǎng)[1]。目前，可能的干預(yù)措施有胰島素強(qiáng)化治療、胃旁路手術(shù)，GLP-1受體激動(dòng)劑和IL-1β拮抗劑等。
圖1 隨著2型糖尿病的進(jìn)展，β細(xì)胞逐漸去分化，分泌功能衰退
（2）減少分泌減負(fù)荷
正常狀態(tài)下，葡萄糖刺激后，胰島素呈雙相分泌，第一時(shí)相存在于快速釋放池的胰島素囊泡快速釋放，約占1%；第二時(shí)相存在于儲(chǔ)備池的胰島素囊泡經(jīng)過酸化釋放，約占99%[2]。
圖2 葡萄糖刺激后正常狀態(tài)下胰島素雙相分泌，綠色代表第一時(shí)相分泌，粉色代表第二時(shí)相分泌
由于遺傳易感性、不健康的生活方式等，導(dǎo)致胰島素抵抗逐漸增加，β細(xì)胞負(fù)擔(dān)加重，β細(xì)胞通過增加數(shù)量和胰島素分泌進(jìn)行代償，維持血糖的正常。
圖3 影響2型糖尿病的多重危險(xiǎn)因素
在代償期，即糖尿病前期，慢性葡萄糖不耐受和持續(xù)升高的血糖水平，加重β細(xì)胞負(fù)擔(dān)[3]。有研究表明，在T2DM確診前5-10年，β細(xì)胞功能已經(jīng)開始下降，并且隨著病程的延長，呈持續(xù)下降趨勢，尤以早相胰島素分泌缺失明顯[4]。
圖4 隨血糖升高，疾病進(jìn)展，胰島功能逐漸衰退
營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、脂肪酸，激素如胰高血糖素、GLP-1/GIP，神經(jīng)遞質(zhì)，部分藥物如磺脲類會(huì)刺激β細(xì)胞胰島素合成或胰島素分泌，如表1所示[5]。但是，胰島素促泌劑持續(xù)刺激胰島素分泌，可能加速β細(xì)胞衰竭；補(bǔ)充外源性胰島素使β細(xì)胞充分休息，延緩衰竭，但單純補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素?zé)o法完全為早相胰島素分泌賦能。
表1胰島素合成或分泌的影響因素
02
臨床常用β細(xì)胞分泌功能評估方法
臨床研究中常用的β細(xì)胞功能評估指標(biāo)包括：胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素原/胰島素比值（PI/I）、急性胰島素反應(yīng)（AIR）、胰島素分泌指數(shù)（△I30/△G30）、葡萄糖處置指數(shù)（DI）等，如表2所示。
表2 臨床研究中常用的β細(xì)胞功能評估指標(biāo)及意義
在不同病程階段，建議選擇不同方法進(jìn)行胰島β細(xì)胞功能的評估，如表3所示。
表3 胰島β細(xì)胞功能不同評估方法適用范圍建議
03
保護(hù)胰島β功能的干預(yù)措施
保護(hù)胰島β細(xì)胞是T2DM的病理生理核心和治療靶點(diǎn)。
（1）降糖藥物
降糖藥物依據(jù)影響β細(xì)胞的方式，可分為減少胰島素分泌和增加胰島素分泌兩大類，減少胰島素分泌的有噻唑烷二酮、二甲雙胍、SGLT2i和胰島素；增加胰島素分泌的有GLP-1A、DPP-4i和磺脲類。
圖5 各類降糖藥物對β細(xì)胞分泌胰島素的影響
早期胰島素強(qiáng)化治療能較好改善β細(xì)胞功能并長期維持，薈萃分析表明：新診斷T2DM進(jìn)行早期胰島素強(qiáng)化治療，改善β細(xì)胞功能并減少胰島素抵抗，和基線水平相比，HOMA-β增加13%（OR:1.13 ;1.02,1.25），HOMA-IR降低57%（OR:-0.57,-0.84, -0.29）[6]。其中，門冬胰島素30能同時(shí)兼顧空腹及餐后血糖，全面、有效、全程使用，適合中國T2DM患者使用。
而其余降糖藥物中，除磺脲類增加胰島素抵抗，其余藥物短期單藥或短期聯(lián)合治療能改善β細(xì)胞功能[7]。但均缺乏長期數(shù)據(jù)，目前孰優(yōu)孰劣尚無定論[8]。
圖6 各種降糖藥物對胰島功能的影響
（2）其他途徑
除了上述降糖藥物，改善β細(xì)胞功能的其他途徑包括：極低熱量飲食[9]，胃旁路手術(shù)[10]，胰島移植[11]等，如表3所示。其他方法還包括內(nèi)源性細(xì)胞進(jìn)行β細(xì)胞替換、骨髓/臍帶造血干細(xì)胞移植、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF1）、電壓依賴的離子通道1（VDAC1）等方法均在研究中。
表3 除藥物外，可能改善β細(xì)胞功能的途徑
04
最新中國人群β細(xì)胞功能研究帶來的提示
近期一項(xiàng)大規(guī)模meta分析發(fā)現(xiàn)包括中國人群在內(nèi)的東亞人群T2DM相關(guān)的61個(gè)新易感基因位點(diǎn)，表明其遺傳易感性與西方人群不同，其發(fā)病機(jī)制可能也存在一定差異。相關(guān)研究也獲得了2020年EASD Claude Bernard大獎(jiǎng)[12]。
圖7 2020年EASD Claude Bernard大獎(jiǎng)相關(guān)研究提示：東西方人2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)制可能存在差異
而另一項(xiàng)中國人群β細(xì)胞功能的橫斷面研究納入近5千名成年T2DM患者，結(jié)果提示中國人群基線血糖水平較高，傳統(tǒng)藥物如二甲雙胍、胰島素等使用比例更高，新型藥物使用比例較低[13]。
隨著糖尿病病程的延長，β細(xì)胞功能有波動(dòng)，總體呈現(xiàn)下降趨勢，年下降率2%，血糖控制水平也逐漸惡化。糖化血紅蛋白（HbA1c）不達(dá)標(biāo)顯著增加胰島β細(xì)胞功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，降糖藥物中二甲雙胍和胰島素能顯著改善β細(xì)胞功能[13]。
圖8 β細(xì)胞功能隨糖尿病病程逐漸下降
圖9 β細(xì)胞功能和HbA1c隨糖尿病病程逐漸惡化
T2DM患者隨著病程延長，胰島功能逐漸惡化?？傮w而言，對胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)需要做到3個(gè)方面：
（1）把握時(shí)機(jī)，盡早強(qiáng)化治療；
（2）準(zhǔn)確判斷，綜合量化評估β細(xì)胞功能；
（3）擇優(yōu)而選，明確獲益干預(yù)手段，立足國人，兼顧餐時(shí)和基礎(chǔ)血糖。
1.內(nèi)容出自Accili教授77thADA大會(huì)報(bào)告.
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作者簡介
袁明霞
教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 副主任委員
北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)研究會(huì)減重與代謝專業(yè)委員會(huì) 主任委員
首都醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌與代謝病學(xué)系 副主任
《中國糖尿病雜志》、《國際糖尿病》、《中華全科醫(yī)師雜志》等雜志編委
美國北卡羅來納州Wake Forest大學(xué)糖尿病研究中心，以色列 Sakler醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌學(xué)部，訪問學(xué)者
主持國家自然科學(xué)基金、首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）基金資助項(xiàng)目
北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才。重點(diǎn)研究方向?yàn)榉逝峙c糖脂代謝。
