DNA修復(fù)對(duì)于生命至關(guān)重要，但是其作用隨年齡增長而不斷下降，具體原因不明。
2017年3月24日，美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)《科學(xué)》雜志正式發(fā)表哈佛醫(yī)學(xué)院、國家衛(wèi)生研究院、梅奧醫(yī)院、羅徹斯特大學(xué)、德國拜羅伊特大學(xué)、澳大利亞新南威爾士大學(xué)的研究報(bào)告，發(fā)現(xiàn)允許細(xì)胞修復(fù)受損DNA的分子過程關(guān)鍵步驟，該發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致開發(fā)出革命性藥物，可以改善DNA修復(fù)并逆轉(zhuǎn)衰老。
許多蛋白質(zhì)具有無已知功能的磷酸水解酶蛋白質(zhì)家族（Nudix）同源區(qū)（NHD）。該研究發(fā)現(xiàn)，NHD是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式）結(jié)合區(qū)。NAD+與DBC1（乳腺癌缺失基因1）的NHD區(qū)結(jié)合，可阻止其抑制關(guān)鍵的DNA修復(fù)蛋白PARP1（多腺苷二磷酸核糖聚合酶）。隨著小鼠年齡增加和NAD+水平降低，DBC1越來越多地結(jié)合PARP1，導(dǎo)致DNA損傷積累，該過程可通過恢復(fù)NAD+水平而迅速逆轉(zhuǎn)。因此，NAD+可通過直接調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用，防止癌癥、輻射和衰老。
DBC1是因最初在乳腺癌組織中雜合性缺失而得名。2010年日本東京大學(xué)發(fā)表于《英國癌癥雜志》的研究結(jié)果表明，對(duì)于乳腺癌，DBC1應(yīng)被作為一種抑癌基因看待，其可通過負(fù)調(diào)控沉默交配類型信息調(diào)節(jié)2同源物1（SIRT1）的表達(dá)、調(diào)節(jié)雌激素受體α及HDC3水平等多方面來改善乳腺癌患者的生存。然而，2011年韓國全北大學(xué)發(fā)表于美國《人類病理學(xué)》的研究結(jié)果卻挑戰(zhàn)了這個(gè)觀點(diǎn)，該研究結(jié)果顯示，與正常組織相比，腫瘤組織中DBC1和SIRT1在蛋白水平明顯升高，且這兩者與乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存期縮短有關(guān)。由此可見，DBC1和SIRT1影響乳腺癌的具體機(jī)制和方式仍不十分明確。近來一些研究發(fā)現(xiàn)DBC1和SIRT1兩者之間的關(guān)系可能受到高脂飲食等代謝因素的影響。2010年梅奧醫(yī)院發(fā)表于美國《臨床調(diào)查雜志》的研究發(fā)現(xiàn)DBC1缺失小鼠可以免受高脂飲食所致肝壞死及炎癥的危害。2015年西班牙卡洛斯三世醫(yī)學(xué)研究所發(fā)表于美國《肥胖》的研究結(jié)果顯示，在完全分化的人3T3-L1脂肪細(xì)胞中，DBC1可能通過調(diào)節(jié)SIRT1活性，誘導(dǎo)核因子κB相關(guān)炎性因子的表達(dá)，從而影響病態(tài)肥胖個(gè)體脂肪細(xì)胞的衰老。2015年梅奧醫(yī)院發(fā)表于美國《糖尿病》的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于DBC1基因敲除的小鼠，可以通過調(diào)節(jié)SIRT1活性、增加小鼠脂肪存儲(chǔ)容量及脂聯(lián)素的表達(dá)，保持其胰島素敏感，從而誘導(dǎo)相對(duì)健康的代謝綜合征表型形成過程。
該研究發(fā)現(xiàn)代謝物NAD+作為一種調(diào)節(jié)物在控制DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)之間相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NAD+天然地存在于人體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞中。利用NAD+前體分子NMN（單核苷酸煙酰胺，NAD+增效劑）治療小鼠，可加強(qiáng)其細(xì)胞修復(fù)輻射或衰老所致DNA損傷的能力。該NAD+增效劑可激活所有7種SIRT，而且可對(duì)健康和長壽產(chǎn)生更大影響。
美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）創(chuàng)建于1848年9月20日，是世界最大的非營利科學(xué)組織，下設(shè)21個(gè)專業(yè)分會(huì)，所涉包括數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、天文學(xué)、地理學(xué)、生物學(xué)等自然科學(xué)學(xué)科，現(xiàn)有265個(gè)分支機(jī)構(gòu)和1000萬成員。代表科學(xué)研究最高學(xué)術(shù)水平的《科學(xué)》雜志是該會(huì)的出版物，世界許多重大研究成果都是首先在《科學(xué)》上發(fā)表并影響全世界。
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Science. 2017 Mar 24;355(6331):1312-1317.
A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging.
Li J, Bonkowski MS, Moniot S, Zhang D, Hubbard BP, Ling AJ, Rajman LA, Qin B, Lou Z, Gorbunova V, Aravind L, Steegborn C, Sinclair DA.
Harvard Medical School, Boston, MA, USA; University of Bayreuth, Bayreuth, Germany; National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; University of Rochester, Rochester, NY, USA; The University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia.
DNA repair is essential for life, yet its efficiency declines with age for reasons that are unclear. Numerous proteins possess Nudix homology domains (NHDs) that have no known function. We show that NHDs are NAD+ (oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide) binding domains that regulate protein-protein interactions. The binding of NAD+ to the NHD domain of DBC1 (deleted in breast cancer 1) prevents it from inhibiting PARP1 [poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase], a critical DNA repair protein. As mice age and NAD+ concentrations decline, DBC1 is increasingly bound to PARP1, causing DNA damage to accumulate, a process rapidly reversed by restoring the abundance of NAD+. Thus, NAD+ directly regulates protein-protein interactions, the modulation of which may protect against cancer, radiation, and aging.
PMID: 28336669
DOI: 10.1126/science.aad8242
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