人體有內(nèi)源的DNA修復(fù)機(jī)制，就是以NAD+為底物的PARP修復(fù)機(jī)制，NASA用NMN保護(hù)宇航員免受宇航射線損傷也是基于此。以下詳細(xì)介紹了保護(hù)機(jī)制，Enjoy it：
哈佛大學(xué)的David Sinclair曾解釋過(guò)機(jī)制，詳見(jiàn)下視頻：
2015年，瑞典皇家科學(xué)院(Royal Swedish Academy of Sciences)授予托馬斯·林達(dá)爾(Tomas Lindahl)、保羅·莫德里奇(Paul Modrich)和阿齊茲·桑薩爾(Aziz Sancar)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以此表彰他們對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的研究。
01
哪些物質(zhì)損傷DNA？
對(duì)DNA修復(fù)的研究早在很多年前就已經(jīng)開(kāi)始。
02
DNA的修復(fù)
DNA中的核糖、堿基以及磷酸二酯鍵都能成為DNA損傷的部位。常見(jiàn)的DNA損傷包括點(diǎn)突變、缺失、插入、倒位或轉(zhuǎn)位以及雙聯(lián)斷裂、堿基破壞、脫落，DNA-蛋白質(zhì)鉸鏈等。
DNA損傷之后，機(jī)體可以通過(guò)一些保護(hù)措施修復(fù)損傷，包括光逆轉(zhuǎn)、切除修復(fù)、重組修復(fù)等。在這些修復(fù)所需要的工具中，DNA聚合酶、DNA連接酶顯得十分重要。
▼辨別DNA聚合酶、DNA連接酶▼
1967年，蓋勒特、雷曼、理查德森和赫爾維茨實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了DNA連接酶，它是DNA代謝的基本酶，如DNA復(fù)制、重配對(duì)和重組。DNA連接的第一步是用腺苷-磷酸(AMP)部分對(duì)連接酶進(jìn)行腺苷?；?。隨后，AMP部分從連接酶轉(zhuǎn)移到DNA的5'端的磷酸基團(tuán)。然后，3'端的羥基攻擊腺苷5磷酸，在兩端之間建立磷酸二酯鍵，完成連接。
03
NAD+如何參與DNA修復(fù)？
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為具有通用功能的輔酶，幾乎參與了所有能量代謝。除作為循環(huán)使用的遞電子體，作為被消耗的供體/底物，NAD+參與sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途徑，發(fā)揮從組蛋白修飾到DNA修復(fù)的諸多作用。
??NAD+作為底物通過(guò)PARP參與DNA修復(fù)
PARP(poly（ADP-ribose）polymerase)中文全稱(chēng)聚ADP核糖聚合酶，具有感應(yīng)DNA損傷的功能，它在識(shí)別了DNA片段的結(jié)構(gòu)損傷后被激活。PARP可起“修飾”作用，主要修飾組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶。
PARP家族中PARP-1、PARP-2和PARP-3參與DNA修復(fù)。PARP-3已被證明在DNA雙鏈斷裂修復(fù)中起主要作用，而PARP-1和PARP-2激活是由堿基切除修復(fù)過(guò)程中發(fā)生的DNA單鏈斷裂觸發(fā)的。
PARP家族中研究最多的是PARP-1。
PARP-1包含六個(gè)結(jié)構(gòu)域
?Zn1和Zn2使PARP-1能夠識(shí)別DNA單鏈和雙鏈的斷裂；
?Zn3可能與其他域有協(xié)同作用；
?AD承載自動(dòng)化的主要位點(diǎn)，并且包含BRCT(BRCA1 C末端)折疊；
?WGR是未知功能的基本結(jié)構(gòu)域；
?催化結(jié)構(gòu)域(CAT)由螺旋結(jié)構(gòu)域(HD)和ART結(jié)構(gòu)域兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域組成，催化結(jié)構(gòu)域相對(duì)保守。NAD+在此結(jié)構(gòu)域中釋放煙酰胺單元，向ADP核糖轉(zhuǎn)化，并且將其轉(zhuǎn)移到受體蛋白的賴(lài)氨酸、天冬氨酸和谷氨酸殘基的羧基上。
?NAD+作為底物，供給PARP-1參與DNA修復(fù)。
我們說(shuō)NAD+參與DNA修復(fù)，主要便因?yàn)樗荘ARP家族的底物，有了NAD+， PARP才能發(fā)揮相應(yīng)作用。反過(guò)來(lái)說(shuō)，PARP也是細(xì)胞中NAD+主要的“消費(fèi)者”之一，被PARP用完的NAD+變成了煙酰胺NAM，隨后匯入補(bǔ)救途徑，在NAMPT、NMNAT等酶的幫助下再次合成NAD+。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)（包括DNA修復(fù)過(guò)程）時(shí)，大量NAD+通過(guò)補(bǔ)救途徑合成，以維持供需平衡。
??NAD+作為Sirtuins底物參與DNA修復(fù)
Sirtuins是由7個(gè)成員(SIRT1-SIRT7)組成的蛋白去乙?；讣易濉IRT1、SIRT6、SIRT7存在于細(xì)胞核中，SIRT2在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，SIRT3、SIRT4、SIRT5為線粒體蛋白。一些Sirtuins分子（尤其是SIRT1和SIRT6）在DNA損傷后的DNA修復(fù)和細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要的作用。
作為NAD+的“消費(fèi)者”，Sirtuins和PARP相互依賴(lài)、互相調(diào)控，分工協(xié)作參與DNA修復(fù)或細(xì)胞凋亡：????
??SIRT1和PARP-1相互影響。DNA氧化損傷后，PARP會(huì)被激活，PARP通過(guò)消耗NAD+修復(fù)受損DNA片段，當(dāng)NAD+耗竭，刺激SIRT1，直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
??SIRT6參與DNA修復(fù)調(diào)控。SIRT6能夠轉(zhuǎn)位到DNA損傷部位，促進(jìn)DNA修復(fù)，SIRT6直接參與堿基切除修復(fù)和DNA雙鏈斷裂修復(fù)，通過(guò)單-ADP-核糖基化與PARP相互作用，從而刺激其活性。
??Sirtuins和PARP之間能夠通過(guò)消耗共同的輔酶NAD+直接或間接地相互調(diào)節(jié)。
??NAD+為DNA連接酶IV提供DNA末端連接的腺苷酸供體參與DNA修復(fù)
所有的真核DNA連接酶都使用三磷酸腺苷(ATP)進(jìn)行DNA連接。但人類(lèi)DNA連接酶IV作為DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)的關(guān)鍵酶，也可以利用NAD+作為DNA連接酶的底物。
NAD+作為人類(lèi)DNA連接酶Ⅳ的底物，通過(guò)分解得到AMP，并實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA連接酶Ⅳ的腺苷?；?，為DNA修復(fù)連接提供物質(zhì)基礎(chǔ)。
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