本文作者：時光派抗衰研究院撰稿
“良言一句三冬暖，惡語傷人六月寒”。
不該說話的時候別說，不該說的話也別說，所謂沉默是金。而細胞里也有這樣一個把“沉默是金”的哲學貫徹到底的家族：Sirtuins蛋白質家族——沉默調節(jié)劑。
在細胞里這些沉默調節(jié)劑的口頭語是：嘿，您閉嘴吧……
不過，如果它們只是禁言大師，我們也就不想多聊了，可是Sirtuins家族的蛋白還有另一個名號：長壽蛋白。許多我們耳熟能詳?shù)乃^“神藥”都需要依靠這個家族來發(fā)揮神力！今天我們就來看看Sirtuins蛋白家族到底是個什么大家族！
1979年，那是一個春秋天，有一位老人在加州大學伯克利分校對酵母的研究中發(fā)現(xiàn)了一種可以使基因座沉默的蛋白（MAR1），同年晚些時候又有三種具有類似功能的蛋白質被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過統(tǒng)一命名，它們成為了Sir蛋白家族（沉默信息調節(jié)蛋白），而MAR1也被更名為Sir2。
這是Sirtuins的非人前世，隨著在其它各物種中Sir2同源蛋白的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已將它們統(tǒng)稱為Sir2相關酶類，也就是今天我們的主角：Sirtuins。
Sirtuins是一種從細菌到人類高度保守的去乙?；割?/strong>。乙?；且环N蛋白質的翻譯后修飾，它可以影響蛋白質的催化活性、穩(wěn)定性以及與其它蛋白質或染色質結合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉錄因子和胞質內(nèi)的蛋白去乙酰化，從而調控它們的功能……Sirtuins也正是通過這個功能來沉默蛋白的。
Sirtuins的主要活性是賴氨酸殘基的去乙酰作用，這是一個兩步反應：
1. Sirtuins將NAD 裂解為煙酰胺（NAM）；
2. 將乙?；鶑牡孜镛D移至NAD 的ADP-核糖部分，形成2’-O-乙?；?ADP-核糖和去乙酰化的蛋白
另一方面，Sirtuins屬于III類組蛋白去乙?；福℉DAC）。這類HDAC的顯著特點是酶的催化活性取決于NAD ，并受NAD /NADH比的動態(tài)變化調節(jié)，這表明，Sirtuins可能已經(jīng)演化為細胞中能量和氧化還原狀態(tài)的傳感器。
與NAD 的關系示意圖
在人類中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了7個Sirtuins家族成員：SIRT1~SIRT7，它們的催化結構域由275個氨基酸組成，是所有家族成員共有的。一些Sirtuins的活性不僅限于脫乙酰，比如SIRT6的催化活性隨其去除的脂肪族尾部尺寸的增加而增加，棕櫚?；⑷舛罐Ⅴ；蚨□；纫阴；糠指芮嗖A，因此，現(xiàn)在認為對于Sirtuins更準確的稱呼應該是脫酰基酶。
更有意思的是，SIRT4目前并沒有發(fā)現(xiàn)去乙?；富钚裕渲饕钚允茿DP-核糖基化……總之，隨著對這個家族的蛋白質的研究越來越深入，科學家們可能過幾天又要給這些蛋白娃娃改名了……
目前對這些蛋白的定位、相互作用蛋白、功能等總結如下：
數(shù)據(jù)由Wioleta Grabowska等總結，Nutrition Plus營養(yǎng) 漢化
a. SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于細胞核中。已發(fā)現(xiàn)SIRT7是RNA Pol I轉錄機制的一部分，并在核仁中表達，可與組蛋白結合并正向調節(jié)核糖體DNA（rDNA）轉錄。
b. SIRT2主要存在于細胞質中，其主要底物是α-tubulin。仍然有一部分SIRT2可以轉移到細胞核中，參與細胞周期的調節(jié)。
c. SIRT3、SIRT4和SIRT5被稱為線粒體Sirtuins。SIRT3被線粒體基質加工肽酶切割成其活性形式。全長SIRT3駐留在細胞核中，但是，當響應壓力（例如DNA損傷）時，它會遷移到線粒體內(nèi)。
雖然早在1979年就被發(fā)現(xiàn)，但人們真正開始對Sirtuins蛋白家族感興趣還是在1999年發(fā)現(xiàn)Sir2的過表達可以將酵母的壽命延長多達70%之后。此外，Sirtuins的過度表達也會導致線蟲和果蠅的壽命延長……然而，還是那句話，誰管酵母、線蟲和果蠅能活多久，我只想知道Sirtuins能不能讓我長命百歲！
我們來看看以下這些線索吧：
Sirtuins與DNA修復
人們認為不可修復的DNA損傷是細胞衰老的基本原因之一，與年齡相關的DNA修復能力下降會導致?lián)p傷積累增加，進而導致細胞衰老。Sirtuins對于DNA修復、控制炎癥和抗氧化防御必不可少，這使其成為良好的抗衰老靶點。（相關Sirtuins蛋白：SIRT1、SIRT6、SIRT4）
Sirtuins與氧化應激和能量代謝
在Sirtuins中，SIRT3在抗氧化防御中起著最重要的作用。SIRT3使線粒體復合物I和III去乙?；瘜е码娮觽鬏斝侍岣撸瑥亩柚沽薘OS的產(chǎn)生。另外，Sirtuins還可以通過調節(jié)抗氧化酶的水平和活性來抵消氧化應激。（相關Sirtuins蛋白：SIRT3、SIRT1、SIRT5）
Sirtuins與和壽命相關的信號通路
從上面的表中我們可以看到，Sirtuins激活促進長壽的AMPK、FOXO等信號通路（SIRT4是個奇葩，目前對它的研究尚少），抑制mTOR信號通路，每一步都是在向長壽邁近……
Sirtuins與熱量限制
迄今為止，熱量限制是無需遺傳或藥物干預延長壽命的唯一有效方法。熱量限制的影響（除了延長壽命）表現(xiàn)為生理和行為上的變化，例如體重減少，生長因子、葡萄糖、甘油三酸酯水平降低以及運動和覓食活動增加。除SIRT4外，幾乎所有的Sirtuins蛋白水平都會因熱量限制而增加。因此，我們有理由相信Sirtuins介導了由熱量限制飲食引起的這些有益作用。
當然，Sirtuins家族涉及到7個蛋白，且參與的功能眾多，我們無法一而概之，比如SIRT4這個異類就經(jīng)常表現(xiàn)出與家族其它成員不一樣的性質和功能，可以說是Sirtuins家族的一匹小黑羊。但是總的來說Sirtuins激活促進長壽的信號，抑制促進衰老的信號，所以Sirtuins的激活劑（無論是功能性食品還是營養(yǎng)保健品或藥品）對促進健康和長壽以及預防與年齡相關的疾病都是巨大的希望。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有效的Sirtuins激活劑包括幾類植物衍生的代謝物，例如黃酮類、芪類、查耳酮、花青素和姜黃素，它們都能夠在體外直接激活SIRT1。
另外一些化合物（包括多種藥物）也在體外表現(xiàn)出了抗衰老的作用，比如白藜蘆醇、西洛他唑、丹皮酚、他汀類藥物、硫化氫等。
其中研究最多的天然化合物就是白藜蘆醇，許多論文都總結了其在細胞和生物水平上對Sirtuins的激活作用。通過補充白藜蘆醇激活SIRT1可以延長一些物種的壽命并改善其健康狀況，這一作用是通過模擬熱量限制來實現(xiàn)的。在人類二倍體成纖維細胞中，白藜蘆醇減少或延遲了細胞衰老。
其它的天然抗衰老化合物包括：槲皮素、丁酸、非瑟酮、山奈酚、兒茶素和原花青素。我們看到的幾份報告強調，膳食中的多酚（包括白藜蘆醇、姜黃素等）的補充可以通過增強SIRT1的去乙酰基酶活性來預防神經(jīng)變性、心血管疾病、炎癥、代謝性疾病和癌癥……（這段怎么這么像電視廣告……然而我們不做廣告，我們是論文結論的搬運工）
然而，這些天然化合物的治療潛力還需要在臨床上得到驗證，目前只提倡用于預防，劃重點！預防！
另外，我們標題里提到的二甲雙胍是一種廣泛用于治療2型糖尿病的口服降糖藥，它通過激活SIRT1上游的AMPK來激活SIRT1，同時使FOXO1水平升高，于是和這兩個通路相關的效應就一并被二甲雙胍激活了。
所以說擒賊先擒王，抓住核心，就可以封神?。ǜ纂p胍學到的一點生活小智慧）
然而除了上述天然化合物外，合成的STAC是一類Sirtuins活化劑，他們的可溶性和生物利用率更高，在臨床前模型中，STAC已顯示出對與年齡相關的疾病和與衰老相關的并發(fā)癥的有效治療，包括癌癥、2型糖尿病、炎癥、心血管疾病、中風和肝脂肪變性等。
定期進行體育鍛煉可以改善生活質量，提高對氧化應激的抵抗力，這對減緩衰老和維持大腦功能有益。然而劇烈的運動卻可能引起炎癥，增加ROS的產(chǎn)生，并可能損害骨骼肌和血液中的抗氧化防御系統(tǒng)。
所以適量運動才是延年益壽的精髓！邁開腿，但是不要劈腿！
輕度的體育活動是Sirtuins的有效激活劑。長期（36周）的適度運動可以提高成年大鼠骨骼肌、肝臟和心臟中的SIRT1水平。此外，體育鍛煉還提升了衰老大鼠肌肉組織中的SIRT1（以及AMPK和FOXO3a）活性。
類似的效應也在人類中得到證明，在年輕和老年受試者的骨骼肌中，運動后SIRT1和AMPK基因的表達增加。甚至，對于年輕人，單次運動都會增加SIRT1的表達，可惜在老年人中沒有觀察到這種效應。
所以……動起來！為新的力量喝彩~??
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參考文獻
1. Chang, H.C. and L. Guarente, SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends Endocrinol Metab, 2014. 25(3): p. 138-45.
2. Grabowska, W., E. Sikora, and A. Bielak-Zmijewska, Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology, 2017. 18(4): p. 447-476.
3. Guarente, L., Sirtuins in aging and disease. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007. 72: p. 483-8.
4. Imai, S. and L. Guarente, NAD and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol, 2014. 24(8): p. 464-71.
5. van de Ven, R.A.H., D. Santos, and M.C. Haigis, Mitochondrial Sirtuins and Molecular Mechanisms of Aging. Trends Mol Med, 2017. 23(4): p. 320-331.
6. Watroba, M. and D. Szukiewicz, The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci, 2016. 61(1): p. 52-62.
