本文討論顱咽管瘤的臨床特征、診斷和治療。顱咽管瘤是位于鞍區(qū)的腫瘤，但并非起源于垂體細(xì)胞，而是起源于拉特切克囊的殘余。
疾病的定義
顱咽管瘤是一種組織學(xué)上良性、實(shí)性/混合性實(shí)性/囊性腫瘤，起源于從鼻咽到間腦的拉特克氏囊殘留。腫瘤多位于鞍上區(qū)，但也可有鞍內(nèi)成分。僅有5-6%的病例僅有鞍內(nèi)定位。在組織學(xué)上，該腫瘤有時(shí)被稱為Rathke囊瘤（Rathke’s pouch tumor）或垂體導(dǎo)管瘤（hypophyseal）。
顱咽管瘤是一種罕見的腫瘤，每年的發(fā)病率約為130萬(wàn)/100萬(wàn)。腫瘤呈雙峰分布，第一個(gè)峰值出現(xiàn)在5-14歲的兒童期，第二個(gè)峰值出現(xiàn)在50-75歲的成人期。顱咽管瘤有兩種類型。造釉型顱咽管瘤多發(fā)生于兒童，常與編碼β-catenin的CTNNB1基因體細(xì)胞突變有關(guān)。另一方面，乳頭狀顱咽管瘤在成人中更常見，通常與BRAF癌基因的體細(xì)胞突變有關(guān)（圖1）。
圖1:顱咽管瘤的特點(diǎn)
盡管顱咽管瘤在組織學(xué)上是良性的，且不會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)移，但由于其定位和侵襲性，顱咽管瘤可能伴有嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。
關(guān)于顱咽管瘤進(jìn)一步的基本信息可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：
病例
患者男，38歲，主訴性欲減退、體重增加、視力模糊和部分視力喪失。眼科檢查顯示顳下暗點(diǎn)和雙顳偏盲。隨后的鞍區(qū)MRI顯示鞍上28 × 20 × 20 mm結(jié)構(gòu)，有兩個(gè)大的和幾個(gè)小的囊腫。經(jīng)蝶竇入路完全切除腫瘤，組織學(xué)檢查證實(shí)為顱咽管瘤?；颊咝g(shù)后至我科進(jìn)行術(shù)后激素評(píng)估。
根據(jù)患者的癥狀可以懷疑什么？
垂體功能減退的表現(xiàn)和視力模糊和視野缺損等大垂體腫瘤的占位效應(yīng)。
性欲減退和體重增加可能是繼發(fā)性(促性腺激素分泌不足)性腺功能減退的體征。
不能根據(jù)癥狀就考慮疑似顱咽管瘤的診斷。癥狀僅是垂體占位的特征，但不能僅根據(jù)癥狀懷疑其病因。
顱咽管瘤是一種生長(zhǎng)緩慢的腫瘤。癥狀通常在確診前一年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。
顱咽管瘤患者由于視交叉或雙側(cè)視神經(jīng)受壓，常出現(xiàn)視覺癥狀。這會(huì)導(dǎo)致視力模糊、視力下降，甚至視野缺損，包括典型的雙顳偏盲。在嚴(yán)重情況下，甚至?xí)?dǎo)致失明。超過50%的患者存在頭痛，其可能與腫瘤對(duì)疼痛敏感結(jié)構(gòu)的牽引有關(guān)，或與第三腦室腫瘤壓迫所致梗阻性腦積水有關(guān)。與其他鞍上腫瘤相似，大型病變可導(dǎo)致其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如顱神經(jīng)麻痹、海綿竇侵犯、顱內(nèi)壓升高等。
由于存在兩個(gè)發(fā)病高峰，需要了解兒童和成人表現(xiàn)上的差異。表現(xiàn)為意外發(fā)現(xiàn)的CPs很少(<所有CPs病例的2%)。 兒童CP的診斷通常較晚--通常在癥狀初始表現(xiàn)后數(shù)年才診斷，診斷為CP時(shí)的臨床表現(xiàn)以顱內(nèi)壓升高的非特異性癥狀(例如惡心和頭痛)為特征。 進(jìn)一步的主要表現(xiàn)是內(nèi)分泌缺陷(52-87%)和視覺障礙(62-84%)。視覺障礙類型和程度取決于與視交叉與腫瘤解剖位置的關(guān)系。內(nèi)分泌缺陷通常由腫瘤相關(guān)和/或治療相關(guān)的下丘腦-垂體軸紊亂引起，這些紊亂影響生長(zhǎng)激素(GH)分泌(75%)、促性腺激素(即LH和促FSH；40%)，促甲狀腺激素(TSH；25%)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH；25%)。40-87%診斷為CPs患者其內(nèi)分泌缺陷是病史中的首發(fā)臨床表現(xiàn)，包括中樞性尿崩癥，在診斷前17-27%的患者中可觀察到中樞性尿崩癥。在12月齡患者中可觀察到在診斷為ACP之前生長(zhǎng)速度病理性降低。顯著的體重增加，預(yù)示著下丘腦肥胖，而當(dāng)這種表現(xiàn)被疑似異常，則傾向于接近診斷。在成人發(fā)病者中，由于下丘腦-垂體促性腺激素缺乏和高催乳素血癥導(dǎo)致的性功能下降是一個(gè)主要癥狀，但并未在兒科人群中觀察到此現(xiàn)象，青春期前狀態(tài)是原因。此外，成人發(fā)病PCPs的典型癥狀是高顱內(nèi)壓和下丘腦癥狀，包括精神變化。
顱咽管瘤可導(dǎo)致何種內(nèi)分泌紊亂？
顱咽管瘤并非源于垂體本身的腫瘤，因此在激素水平上并無過度分泌。其激素后果與占位效應(yīng)有關(guān)，包括抑制正常垂體功能；因此可發(fā)生垂體激素缺乏甚至全垂體功能減退。
顱咽管瘤引起的垂體功能減退的癥狀和表現(xiàn)與垂體功能減退的其他原因并無不同。54–100%的患者有垂體激素缺乏的報(bào)告（Arch. Dis.Child 75, 108–114 (1996)；Endocr.Rev. 27, 371–397 (2006)）。最常見的激素改變是生長(zhǎng)激素(GH)缺乏，在88-100%的病例中觀察到。也常出現(xiàn)促性腺激素（80-95%）、TSH（39-95%）和ACTH缺乏（55-88%）。
泌乳素(PRL)分泌減少在顱咽管瘤中并不常見。矛盾的是，由于垂體柄受壓，大的顱咽管瘤可升高血PRL水平。
精氨酸加壓素缺乏：25-86%
術(shù)前激素檢查提示什么？
基礎(chǔ)術(shù)前激素檢測(cè)應(yīng)至少包括甲狀腺(TSH，fT4)和腎上腺功能(血清皮質(zhì)醇)的檢測(cè)，但也可檢測(cè)其他垂體軸，包括GH/IGF-1、促性腺激素、睪酮/雌二醇和泌乳素?；颊?在另一家機(jī)構(gòu)接受)的術(shù)前激素檢查顯示
早晨皮質(zhì)醇正常(15.16 μg/dL，正常范圍，8.00–25.00)，
TSH正常(0.716 mIU/L，正常范圍，0.35–4.940)，
泌乳素輕度升高(31.69 ng/mL，正常范圍，1.20–10.70)，
總睪酮嚴(yán)重降低(0.60 ng/mL，正常范圍，2.80–8.00)；
但是，未進(jìn)行fT4、LH和FSH。
泌乳素輕度升高可能是垂體柄病變的結(jié)果。
顱咽管瘤可采用哪些影像學(xué)檢查？典型的影像學(xué)特征是什么？
在垂體成像方面，鞍區(qū)MRI是顱咽管瘤可視化的首選方法。CT也有助于檢測(cè)腫瘤的鈣化。兩種方法均可顯示腫瘤的囊腫和實(shí)性成分。
在此病例中，鞍MRI掃描顯示鞍上至視交叉周圍的腫瘤，大小28 × 20 × 20 mm，有兩個(gè)較大和幾個(gè)較小的薄壁囊腫。在囊腫之間，描述一種不均質(zhì)的10 × 12 × 10 mm實(shí)性成分。腫瘤壓迫周圍的腦組織、下丘腦、丘腦和中腦體并偏移。垂體柄尾部向右偏斜。視交叉向背側(cè)偏移，左腹側(cè)增粗(圖1a，b)。
圖1 T1加權(quán)MRI顯示腫瘤的矢狀位a和冠狀位b切面
造釉和乳頭狀顱咽管瘤在影像學(xué)上有什么不同？
造釉性顱咽管瘤在MRI上表現(xiàn)為菜花狀外觀，90%鈣化，90%囊腫含高膽固醇油性液體。蝶鞍MRI上的乳頭狀顱咽管瘤是典型的實(shí)體瘤，很少為囊性且無鈣化。
顱咽管瘤的治療選擇是什么？
一線治療是神經(jīng)外科干預(yù)，這在幾乎所有病例中都涉及。目標(biāo)是盡可能多地切除腫瘤并減輕占位相關(guān)癥狀。
對(duì)于囊性腫瘤成分較大的患者，可進(jìn)行術(shù)前囊腫抽吸術(shù)，以減少占位效應(yīng)或緩解梗阻性腦積水。二線治療方案為放射治療(RT)，主要用于神經(jīng)外科部分切除術(shù)后有殘留疾病的患者。
在此病例中，顱咽管瘤經(jīng)蝶竇入路切除，組織學(xué)檢查顯示為造釉樣顱咽管瘤，在成人中相對(duì)罕見。
術(shù)后會(huì)出現(xiàn)什么樣的并發(fā)癥？生存率如何？
術(shù)后可出現(xiàn)各種垂體激素缺乏，甚至全垂體功能減退癥。此外，還可能出現(xiàn)下丘腦功能障礙，從而導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖、睡眠障礙、尿崩癥或體溫調(diào)節(jié)問題(主要是高熱)。手術(shù)或放療可加重視力障礙。顱咽管瘤患者發(fā)生腦血管出血或缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加。放療的使用與繼發(fā)性腦惡性腫瘤如腦膜瘤或惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤有關(guān)。
據(jù)報(bào)道，所觀察到的CPs總死亡率比一般人群死亡率高3-5倍。
兒科隊(duì)列中描述的總體存活率，根據(jù)文獻(xiàn)不同：
5年時(shí)為83-96%
10年時(shí)為65-100%
20年時(shí)平均為62%。
在兒科和成人患者混合隊(duì)列中，根據(jù)文獻(xiàn)不同：
5年生存率為54-96%
10年生存率為40-93%
20年生存率為66-85%。
CPs診斷年齡是否是生存的預(yù)后因素仍有爭(zhēng)議。 幾項(xiàng)研究表明，最年輕的患者比青少年和成人患者的存活率更高，但也有文獻(xiàn)報(bào)告，CPs老年患者的預(yù)后更好，或者在兒科和成人隊(duì)列中的存活率相似。有作者觀察到女性患者的死亡率較高，但也有報(bào)告存活率方面沒有發(fā)現(xiàn)任何性別差異。此外，部分文獻(xiàn)報(bào)告PCPs的預(yù)后好于ACPs，但部分文獻(xiàn)并未支持。
長(zhǎng)期并發(fā)癥與腫瘤相關(guān)和/或治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，因素需要強(qiáng)調(diào)的是包括：多次復(fù)發(fā)的進(jìn)行性疾??；腦血管疾病(如頸動(dòng)脈的梭形擴(kuò)張)；慢性神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷。
此外，需要重視的是，
CPs?；挤蔷凭灾拘愿尾。芍赂斡不?，并伴有病態(tài)下丘腦肥胖癥(由下丘腦損傷引起的肥胖癥)。
病例續(xù)
對(duì)所有接受顱咽管瘤手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)后激素評(píng)估是必要的。表1顯示了術(shù)后激素檢查的結(jié)果。激素檢查顯示繼發(fā)性腎上腺功能不全(皮質(zhì)醇和ACTH水平低)、繼發(fā)性甲狀腺功能減退(TSH和fT4水平低)和繼發(fā)性(促性腺激素分泌不足)性腺功能減退(促性腺激素水平低、游離睪酮和總睪酮水平低，SHBG正常)。患者還報(bào)告因尿崩癥引起的煩渴和多尿。去氨加壓素與腎上腺功能不全和中樞性甲狀腺功能減退(分別為氫化可的松和左旋甲狀腺素)治療一起起始，患者后來也接受了睪酮替代治療。垂體功能減退和尿崩癥的治療與其他病因引起者并無不同，關(guān)于如何優(yōu)化垂體功能減退患者的替代治療，如各軸系的替代目標(biāo)和替代方法等，會(huì)在本系列的其他疾病病例中會(huì)有詳述。后期隨訪中，患者在預(yù)計(jì)相對(duì)理想的替代下仍出現(xiàn)重度肥胖，并出現(xiàn)肝硬化。
表1 患者病例中的術(shù)后激素結(jié)果
補(bǔ)充：下丘腦性肥胖如何治療？
顱咽管瘤患者疾病本身或者手術(shù)后常表現(xiàn)下丘腦新個(gè)肥胖。處理難度較大。但成功處理與預(yù)后可能相關(guān)。
圖2:顱咽管瘤下丘腦損害:術(shù)后MRI分級(jí)
藥物治療
表2 下丘腦肥胖癥的藥物干預(yù)
減重治療（Bariatrictreatment）
補(bǔ)充：神經(jīng)心理社會(huì)功能如何恢復(fù)？
在CPs后的長(zhǎng)期隨訪中，評(píng)估身體和心理社會(huì)功能的研究報(bào)告了不同的觀察結(jié)果，范圍從約50%的患者功能下降到大多數(shù)患者功能良好（Klin.Padiatr. 215, 310–314 (2003)；ChildsNerv. Syst. 21, 975–980 (2005)；ChildsNerv. Syst. 21, 539–545 (2005)）。社交和情感功能減退是最常觀察到的障礙，患者認(rèn)為其心理社會(huì)狀況比身體健康狀況差（Dev. Med. Child Neurol. 46, 220–229 (2004)）。其他不適包括軀體癥狀，如行動(dòng)不便和疼痛。行為研究觀察到頻繁的精神病理學(xué)癥狀，如焦慮、抑郁和戒斷；近期據(jù)報(bào)道，兒童期發(fā)生的CPs的長(zhǎng)期幸存者的淡漠風(fēng)險(xiǎn)增加（J.Neurooncol. 140, 27–35 (2018).）。 學(xué)習(xí)困難、情緒控制、對(duì)身體外貌和身體形象的擔(dān)憂以及同伴關(guān)系不滿意是兒童期發(fā)病的CP患者日常功能中常見的問題（ChildsNerv. Syst. 27, 391–397 (2011)；J.Neurosci. Nurs. 42, 323–328 (2010)）。
診斷時(shí)年齡較小和術(shù)前功能障礙是已知的與治療后心理社會(huì)和神經(jīng)認(rèn)知功能下降相關(guān)的危險(xiǎn)因素。CP（Dev. Med. Child Neurol. 46, 220–229 (2004)；Klin.Padiatr. 215, 310–314 (2003)）后，內(nèi)分泌、眼科和神經(jīng)系統(tǒng)的影響對(duì)神經(jīng)心理學(xué)結(jié)局產(chǎn)生不利影響。下丘腦功能障礙是身體形象、社會(huì)功能和身體能力受損的最具臨床相關(guān)性的負(fù)面風(fēng)險(xiǎn)因素（Endocr. Connect 8, 481–492 (2019)）。CP后主要的長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥包括認(rèn)知問題，特別是影響注意力、工作記憶（J. Neurooncol. 125,9–21 (2015)）、情節(jié)記憶和執(zhí)行功能的問題。在兒童期發(fā)病的ACPs中，執(zhí)行功能和記憶的表現(xiàn)分?jǐn)?shù)降低也有報(bào)道（J.Pediatr. 164, 876–881. e4 (2014)）。在初次次全手術(shù)切除后進(jìn)行放療的長(zhǎng)期ACPs幸存者中也觀察到教育和心理缺陷（J.Neurosci. Nurs. 42, 323–328 (2010)）。報(bào)道的神經(jīng)認(rèn)知障礙包括行為不穩(wěn)定、注意力問題、記憶障礙和較慢的認(rèn)知速度（Neurosurgery 49, 1053–1058 (2001).）。在高達(dá)82%的患者中，可觀察到完整的智力功能（Childs Nerv. Syst. 27, 391–397 (2011)）。
治療神經(jīng)認(rèn)知缺陷的干預(yù)性研究很少。個(gè)案研究表明，功能性行為分析和目標(biāo)管理療法是認(rèn)知康復(fù)中有價(jià)值的診斷選擇和治療選擇，可補(bǔ)償認(rèn)知和心理社會(huì)障礙（Front. Endocrinol. 2, 81 (2011)）。
補(bǔ)充：如何進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估和相應(yīng)指導(dǎo)
功能獨(dú)立和社會(huì)獨(dú)立是患者、家庭和治療團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)。尚未對(duì)CPs患者進(jìn)行長(zhǎng)期、健康相關(guān)的QOL系統(tǒng)分析。Eveslage等（Dtsch Arztebl. Int. 116, 321–328 (2019)）報(bào)道在多國(guó)KRANIOPHARYNGEOM 2007試驗(yàn)（Klin.Padiatr. 226, 161–168 (2014)）中招募的患者在ACP診斷后的前3年的短期QOL。接受根治性手術(shù)策略(如GTR手術(shù))治療的ACPs患者，導(dǎo)致下丘腦后部區(qū)域出現(xiàn)手術(shù)損傷，在情感功能、身體形象、身體功能和社會(huì)功能方面，自我評(píng)估和父母評(píng)估的QOL評(píng)分明顯較低（Dtsch Arztebl. Int. 116, 321–328 (2019)）。
CP的大多數(shù)并發(fā)癥及其治療，包括一些不可逆的并發(fā)癥，可以通過藥物治療以及心理、情感和精神護(hù)理來控制。 首先是危及生命的內(nèi)分泌缺陷，需要每天進(jìn)行替代治療:包括中樞性腎上腺功能不全、中樞性甲狀腺功能減退和中樞性尿崩癥。 過度日間嗜睡、嗜睡癥和注意力障礙的藥物治療、旨在改善認(rèn)知的干預(yù)措施以及教育和工作的個(gè)體化計(jì)劃包括一系列評(píng)估和治療，需要盡早對(duì)患者進(jìn)行這些評(píng)估和治療，以幫助他們實(shí)現(xiàn)正常生活。 最后，注意治療后可能出現(xiàn)的潛在問題，如血管病變，需要定期監(jiān)測(cè)和必要的二級(jí)預(yù)防，包括腦血管造影和血管重建（Pituitary 19, 422–428 (2016)）。患者通常表現(xiàn)出較弱的神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)和整體狀況（J. Neurooncol. 134, 97–105(2017).），也應(yīng)實(shí)施相應(yīng)干預(yù)措施。
要點(diǎn)
顱咽管瘤是一種良性、罕見的鞍區(qū)實(shí)性或混合實(shí)性囊性腫瘤。
顱咽管瘤的典型影像學(xué)特征(MRI或CT)可引起懷疑，其診斷由組織學(xué)證實(shí)。
其主要治療方法是手術(shù)。放射治療可作為二線治療。
大多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)垂體功能減退。
致殘致死并發(fā)癥需要注意下丘腦性肥胖以及非酒精性脂肪肝/肝硬化；可能是干預(yù)的靶點(diǎn)。
此類疾病致殘率高，讓患兒或患者回歸學(xué)校和社會(huì)應(yīng)成為整體診治的目標(biāo)之一，需要醫(yī)務(wù)人員和患者家庭密切協(xié)作；這一點(diǎn)，國(guó)內(nèi)的醫(yī)療體系并未做好準(zhǔn)備，有待改進(jìn)。
建議閱讀：
Adult craniopharyngioma: case series, systematic review, and metaanalysis. Neurosurgery. 2018;83(4):631–41.
Craniopharyngioma. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:18
Craniopharyngioma: modern concepts in pathogenesis and treatment. Curr Opin Pediatr. 2007;19:471–9
Craniopharyngioma surgery. Pituitary. 2008;11:361.
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The limits of transsellar/transtuberculum surgery for craniopharyngioma. J Neurosurg Sci. 2018;62:301–9
A perspective on craniopharyngioma. World Neurosurg. 2013;79:645–6
Craniopharyngioma. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):75（中文可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：疾病導(dǎo)論系列 l 2021顱咽管瘤（全,M）**）
全文約7500字
陳康 2022-08
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