CK：本系列許久沒有更新。這些日子，“群體免疫”很讓人鬧心，歐美仍然在走“延緩傳染”的路，這讓未來充滿不確定性。另外，這種做法可能會讓老年人“很受傷”，因為他們在此次傳染事件中是高危群體。這種公共衛(wèi)生策略，讓臨床醫(yī)生也很無奈，一方面延長了“飽和抗疫”的時間，另一方面，很多臨床醫(yī)生平時就在做著想方設法照護老年人的醫(yī)療工作，而以此疫情可能讓以前數(shù)年甚至數(shù)十年的工作變得沒那么有意義。估計不少臨床醫(yī)生會有同感，關于該觀點，可見以往的內(nèi)容（鏈接：新冠筆記 l 新階段......（續(xù)））。骨質疏松多數(shù)發(fā)生于老年人，尤其是絕經(jīng)后女性，對于骨質疏松的關注，是基于社會的老齡化及其致殘/致死的風險的基礎之上。在骨質疏松的醫(yī)學史中，建立診斷是骨質疏松進入臨床的重要門檻，而這一過程經(jīng)歷了漫長的爭議和努力，包含了大量基礎、臨床和流行病學的研究。而“群體免疫”仿佛就是在嘲笑這些前輩的努力，不過，醫(yī)學的意義不僅僅在于現(xiàn)實中的難題，看清歷史、現(xiàn)在，未來才會有更好的方向感。
內(nèi)分泌醫(yī)學史
骨質疏松的歷史
之
骨質疏松的診斷起源
CK整理
續(xù)前鏈接：
骨質疏松的診斷起源
三
骨研究
和骨質疏松的診斷困惑
在20世紀40年代，骨質疏松癥--作為一種疾病--并沒有被單獨列為一個主要的醫(yī)學問題。盡管奧爾布賴特（Albright）做了開創(chuàng)性的工作（見上一部分內(nèi)容），但在骨骼病理學和生理學的基礎知識支撐方面仍然存在弱點。同樣重要的是，關于骨折嚴重程度的流行病學數(shù)據(jù)特別是在高齡老年人中，在這一時期基本上是缺乏的。并且，關于激素的作用、缺乏運動、飲食、性別、年齡、更年期、X光的價值和種族差異，仍然有相當多的猜測。這一時期，那些沒有數(shù)據(jù)支持的經(jīng)驗理論是相當常見的。
奧爾布賴特的工作源于內(nèi)分泌學家對性激素作用的興趣，這是一個越來越重要的課題方向。第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間傷口愈合過程中的經(jīng)驗，為骨生理學的研究提供了進一步幫助。對這兩種情況的觀察，加速了從骨骼靜態(tài)剛性觀點到動態(tài)可塑性理念的轉變。并且，也同樣認識到骨骼是一種經(jīng)歷長時間生長和發(fā)育的組織，在該過程中它受到營養(yǎng)、激素和環(huán)境因素的影響。即使骨骼生長完成，也會受到各種系統(tǒng)紊亂的影響而重塑。
兩次大戰(zhàn)創(chuàng)傷無數(shù)，因對傷口愈合的關注，該領域的專家發(fā)起了包括二十二次會議的系列論壇，從1942年開始，直到1953年結束，會議由小喬賽亞·梅西基金會（Josiah Macy Jr. Foundation）贊助，奧爾布賴特領導。這些會議搭建的是多學科的平臺，并且作為一個橋梁，橋接了一個相對不活躍的時期和后來對鈣化組織研究興趣濃厚的時代。這些會議之后是戈登研究會議（Gordon Research Conferences），始于1954年，每年都有，持續(xù)至今。1950年代和1960年代關于鈣化組織的這些會議和其他會議的會議記錄的文獻表明，人們對骨生理學的興趣越來越大，1967年《鈣化組織研究（Calcified Tissue Research）》雜志(1979年成為鈣化組織國際)的出版也表明了這一點。
Josiah Macy Jr. Foundation
NEJM1938年的介紹
Gordon Research Conferences
然而，1950年代和1960年代的骨生理學和骨發(fā)育概念仍處于不斷變化之中。“骨質疏松癥，”一位醫(yī)生在1954年指出，“已經(jīng)成為一個令人困惑的話題，因為許多使用該術語的人并不了解其確切的解剖學意義。”骨密度降低是由于成骨細胞活性降低、無機礦物質沉積不良、還是過度破壞所導致？X線檢查沒有也無法回答這些重要的問題。雖然骨質疏松癥在老年人的尸檢中經(jīng)常出現(xiàn)，但無法確定其原因。"骨質疏松癥問題似乎有許多方面有待闡明。"（R. H. Follis, “Osteoporosis,” Bulletin on Rheumatic Diseases, 4 (1954): 69–70.）
到20世紀60年代，人們至少在某一方面的觀點逐漸趨向一致，即骨質疏松癥無論如何定義，都是一個嚴重的健康問題。然而，證實這一共識的真正證據(jù)卻非常薄弱。許多流行病學研究是基于被診斷骨質疏松癥的患者的相對較小的樣本。其中一項是底特律亨利福特醫(yī)院涉及218名45歲以上婦女的研究，研究者承認，由于樣本有限，不可能確定普通人群中老年骨質疏松癥的發(fā)病率。據(jù)他們推測其中涉及種族或民族因素。其他幾項基于極少數(shù)人口的研究發(fā)現(xiàn)，與白人相比，非裔美國人的骨質疏松癥發(fā)病率較低。（Annals of Internal Medicine, 52 (1960):773–81；JAMA, 194 (1965): 859–62；Archives of Internal Medicine, 116 (1965): 191–94；Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 31–48）
在世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的支持下，B.E.C Nording（諾丁，一位在二十世紀下半葉骨質疏松癥研究中發(fā)揮重要作用的著名英國醫(yī)生)于1964年對非洲、亞洲、北美、中美洲、歐洲和斯堪的納維亞半島各國的骨質疏松癥進行了初步調查。該調查的出發(fā)點是世衛(wèi)組織聲稱，在世界許多地方，人們靠非常低的鈣攝入量生存，而可能不會對骨骼造成任何不良影響。根據(jù)X光檢查結果、老年人骨折發(fā)生率的信息以及與病理學家、整形外科醫(yī)生和其他人討論，諾丁發(fā)現(xiàn)世衛(wèi)組織的假設沒有得到其多國研究的證實。他得出結論，營養(yǎng)和衰老因素都與骨質疏松癥的發(fā)生有關。（B. E. C. Nordin, “International Patterns of Osteoporosis,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 17–30.）
一年后，一組來自六個國家的研究人員在調查礦物質代謝時會面，討論了建立骨質疏松癥和骨折流行病學國際合作研究的可能性。由世衛(wèi)組織和美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)國立關節(jié)炎和代謝疾病研究所（National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases）主辦的首次會議中，與會者一致認為，發(fā)起的調查應包括三大主題：生化、放射和飲食信息；病理數(shù)據(jù)；和骨折流行病學數(shù)據(jù)。然而，開展多國流行病學研究的資金有限，以及面臨的方法問題，都可能變得難以克服，會議擬議的研究從未取得成果。但在隨后的幾十年里，世界衛(wèi)生組織在骨質疏松癥領域，以及就這一主題制定公共政策方面，發(fā)揮越來越重要的作用。（G. Donald Whedon, “International Collaborative Study of Osteoporosis and Fracture Epidemiology,” Clinical Orthopaedics and Related Research, 45 (1966): 13–15.）
同樣很明顯，在骨生理學、病理學和發(fā)育方面幾乎沒有一致意見。對瑞芬斯坦（Reifenstein）和其他人而言，骨質疏松癥是一種內(nèi)分泌失調。給予合成代謝類固醇(雄激素和雌激素)以恢復和/或保護可識別的老年骨質疏松癥患者、一般老年人、尤其是絕經(jīng)前后婦女的蛋白質和骨組織，可將骨折風險降至最低。然而，瑞芬斯坦（Reifenstein）和奧爾布賴特關于骨基質合成減少是骨質疏松癥的基本特征的假設，并沒有被大多數(shù)同位素動力學研究證實，他們的理論已經(jīng)開始傾向于被組織學證據(jù)(顯微鏡下可辨別的微小組織結構)所否定，這些組織學證據(jù)表明骨質疏松患者骨吸收增加而骨形成正常。（Edward C. Reifenstein Jr., “The Relationships of Steroid Hormones to the Development and the Management of Osteoporosis in Aging People,” Clinical Orthopaedics, 10 (1957): 206–53; Reifenstein, “Steroid Therapy for Osteoporosis,” Geriatrics, 12 (1957): 139–40; Reifenstein, “Control of Corticoid-Induced Protein Depletion and Osteoporosis by Anabolic Steroid Therapy,” Metabolism, 7 (1958): 78–89. Robert P. Heaney, “A Unified Concept of Osteoporosis,” American Journal of Medicine, 39 (1965): 877–80.）
馬歇爾·尤里斯特(Marshall R. Urist，美國加州大學洛杉磯分校著名整形外科醫(yī)生和骨研究人員)也對瑞芬斯坦的分析持保留意見：大多數(shù)有各種內(nèi)分泌紊亂的患者沒有發(fā)展成骨質疏松癥；性激素治療是非特異性的，對骨質疏松癥的病因沒有影響；并且在低鈣飲食的患者中觀察到了嚴重的骨質疏松癥，這可能會導致多年的鈣負平衡。諾丁（Nordin）認為骨質疏松癥可能是由于長期持續(xù)的鈣負平衡造成的，這導致了骨中礦物質丟失，隨后基質也會丟失。因此，老年人骨質疏松癥的原因是骨吸收。然而，尤里斯特（Urist）沒有發(fā)現(xiàn)鈣的飲食攝入和骨質疏松癥之間的關系。相反，他假設了一種“抗骨質疏松”因素，這種因素存在于沒有骨質疏松癥的患者中，而存在于有骨質疏松癥的患者中是有缺陷的或不存在的。尤里斯特認為，這個因素可能與一個人適應低鈣飲食的能力有關。像瑞芬斯坦一樣，尤里斯特也贊成使用合成代謝類固醇，但他認為這是經(jīng)驗性的，因為沒有合理理由來解釋它們的有益效果。（Marshall R. Urist, “The Etiology of Osteoporosis,” Journal of the American Medical Association, 169 (1959): 710–12; Urist, “Observations Bearing on the Problem of Osteoporosis,” in Bone as a Tissue, ed. Kaare Rodahl, Jesse T. Nicholson, and Ernest M. Brown (New York: McGraw Hill, 1960), 42–43; B. E. C. Nordin, “The Pathogenesis of Osteoporosis,” Lancet, 277 (May 13, 1961): 1011–15; Nordin, J. MacGregor, and D. A. Smith, “The Incidence of Osteoporosis in Normal Women: Its Relation to Age and the Menopause,” Quarterly Journal of Medicine, 35 (1966): 25– 38; “Calcium Metabolism in Osteoporosis,” Nutrition Reviews, 19 (1961): 269–72.）
除了不同的骨生理學理論，研究人員在20世紀60年代還面臨著一個基本的診斷困境。考慮到骨質流失與普遍的衰老過程有關，這一逐漸變化的過程何時達到被認定為疾病的程度？盡管有間接證據(jù)，諾丁在1963年一次研討會上指出，“原發(fā)性骨質疏松癥的實際原因尚不清楚?！钡l(fā)性骨質疏松癥在老年人中極其常見，“有充分的理由相信它與正常狀態(tài)相比只是數(shù)量上的差異，而不是質量上的差異?！庇壤锼固丶巴聡L試區(qū)分所謂的“生理性”和“病理性”骨質疏松癥。前者是“與50歲后肌肉質量減少成比例發(fā)生的老化、萎縮或骨量保留失敗的時間依賴性緩慢過程”，而后者包括“不成比例的、快速的骨量丟失，通常發(fā)生在55歲至70歲之間，其特征是脊椎骨自發(fā)塌陷。”這種差異至關重要。在生理性骨質疏松癥中，骨折是由意外跌倒或外力引起的；在病理形式中，多處骨折自發(fā)發(fā)生，沒有明顯外力。（Franklin McLean and Marshall R. Urist, Bone: Fundamentals of the Physiology of Skeletal Tissue, 3rd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1966), 239–40; Urist, “Rarefying Disease of the Skeleton: Observations Dealing with Aged and Dead Bone in Patients with Osteoporosis,” in Mechanisms of Hard Tissue Destruction, ed. Reidar E. Sognnaes (Washington, DC: American Association for the Advancement of Science, 1963), 386–446.）
上述的描述僅僅從臨床表現(xiàn)的骨折難易程度進行了區(qū)分，但生理性骨質疏松癥和病理性骨質疏松癥的區(qū)別究竟如何？這也是生理性和病理性骨質疏松被提出后的一個基本問題。正如唐納德·惠頓(G. Donald Whedon，1962年至1981年任美國關節(jié)炎、新陳代謝和消化疾病研究所所長)在一次研討會上指出，骨質疏松癥的定義不明，一方面，骨質疏松癥將作為衰老的副產(chǎn)品而處理逐漸的骨質流失，“另一方面，骨質流失，無論是正常的還是比正常的更快的，最終會導致一種與‘健康’或‘正?！漠惖臓顟B(tài)，這種狀態(tài)會有明顯的結構性破壞(骨折)或存在可能的風險?！?/p>
在1968年，Lancet發(fā)表的對30項已發(fā)表研究的薈萃分析中，兩位研究者發(fā)現(xiàn)，女性的骨量減少始于大約35-45歲，男性約為45-65歲。女性的下降率(占峰值平均值的百分比)約為每十年10%，男性略低。然而，男女的平均損失量是類似的。每一個被診斷為骨質疏松癥的老年人的骨骼量都比年輕人少。但是在這些研究中卻缺乏同年齡同性別人群骨骼量的對照情況。一個人擁有的骨量的最重要函數(shù)參數(shù)是峰值骨量和年齡。兩名臨床研究人員指出，“所有人隨著年齡的增長都會失去骨骼”?！皼]有什么理由繼續(xù)將老年或絕經(jīng)后骨質疏松癥視為一種疾病，也沒有理由認為其與隨年齡增長而骨丟失有什么不同?！贝送?，在“薄骨癥（Thin bones）”患者中，骨折的發(fā)生率并沒有隨著年齡的增長而變化（Lancet, 291 (Feb. 3, 1968): 232–33.）。然而，保羅·薩維勒(紐約市特殊外科醫(yī)院的一名醫(yī)生)表示反對?！肮琴|疏松癥和骨折的發(fā)病率隨著年齡呈指數(shù)增長；癌癥、心臟病和中風也是如此。事實上，隨著人類年齡的增長，疾病和衰老之間的差異越來越小，直到最終每個人都患病；但這種疾病證明是致命的?！保↙ancet, 291 (Mar.9, 1968): 535.）
1960年，甘·鮑爾（G?ran C. H）引入了“骨質減少（osteopenia）”的概念范疇，他的意思是“鈣化骨減少”。一年后，他和他的同事將骨量減少定義為“任何比正常情況下骨減少的情況”。正如我們所使用的，骨質減少可以以較低、或正常、或高礦化率出現(xiàn)，而不涉及主要異常是基質形成、吸收還是礦化?！保?span style="color: rgb(123, 12, 0);">42）問題是這個術語的提出指的是骨骼的生理老化過程，對診斷界限沒有什么幫助。但很明顯，在相同年齡和性別的人群中，骨量存在差異。為什么有的“薄骨”的人會骨折，而另一些同屬于“薄骨”的人卻不會？至少此時的證據(jù)顯示骨質減少或骨質疏松的診斷能提供的指導很少；僅僅意味著這類人的骨骼比年輕健康的成年人少，或者比同年齡同性別的正常人少。此外，個體年輕時的骨量差異很大。1966年，諾丁（Nordin）等認為骨質疏松癥的發(fā)病機制(起源和發(fā)生)仍然是“模糊的，盡管它與某些內(nèi)分泌失調的聯(lián)系是公認的”。眾所周知，其發(fā)病率隨著年齡增長而上升，但尚不清楚它是否是衰老的“正?！卑殡S副產(chǎn)品。一年后，諾丁提出了一個關鍵問題:“這一明顯普遍的老齡化過程什么時候（或什么情況下）應該被稱為一種疾??？”
“（骨量）常態(tài)是用統(tǒng)計術語來定義的，很難將廣泛的涉及全世界所有人口的東西視為異常。然而，這種統(tǒng)計完全有可能表明這一過程可能區(qū)分正常（正常老齡化）和異常的程度，正常程度應以通常的方式基于統(tǒng)計基礎來定義。如果能夠以這種方式區(qū)分“正常”和“異?！惫琴|疏松癥，那么當直方圖針對年齡進行校正時，應該有可能在頻率分布直方圖中檢測雙峰或至少有偏斜分布。事實就是如此......然而，（目前）大多數(shù)被整形外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生稱為骨質疏松癥的病人，與他們同時代（同年齡）的沒有貼上骨質疏松標簽的人沒有什么不同?！?/span>
諾丁的結論是，“人們只能強調（當時）對骨質疏松癥普遍不重視的情況，并希望改進的技術將在未來為諸多問題提供答案?！?span style="color: rgb(123, 12, 0);">（Transactions of the Medical Society of London, 83 (1967): 172–79.）這些討論表明，骨質疏松癥的診斷分類仍有爭議。那些認為這是一種疾病的人不得不面對反對者，而這些反對者認為這是衰老過程中固有的，因此不一定是病理性的。
問題令人困惑，成人代謝性骨病的分類在當時并不清楚，因此骨質疏松的定位也就無從說起?？傮w而言，有三種情況涉及鈣化骨減少：
骨質疏松癥(基質形成太少)；
骨軟化癥或成人佝僂病(基質鈣化太少)；
全身性纖維性骨炎(基質和鈣吸收過多)。
瑞芬斯坦（Reifenstein）特別關注老年骨質疏松癥，絕經(jīng)后骨質疏松癥是其中一種特殊類型。多數(shù)老年人都存在某種程度的骨質疏松癥，但由于當時診斷程序的局限性，這種骨質疏松癥無法被識別。（Reifenstein, “Relation of Steroid Hormones,” 209–11.）
用于診斷目的的射線照相技術也存在自身問題。骨鈣含量必須改變30%以上，X光證據(jù)才能達到無可爭議的程度，而這一骨鈣過程可能需要5到10年。即使骨鈣流失明顯，放射科醫(yī)師也不一定能夠區(qū)分骨質疏松癥和骨軟化癥（Clinical Radiology, 15 (1964): 75）。當時的醫(yī)生也充其量只能說：“放射線照相只能對骨質疏松癥的發(fā)生率和程度提供一個粗略的指導”（Postgraduate Medical Journal, 39 (1963): 433.）。判斷常規(guī)X射線下礦化程度是“不確切的”，結果“不總是可重復的”（Geriatrics, 20 (1965): 424.）。對拉赫曼（Lachmen）而言，放射科醫(yī)生面臨幾個問題。在通過放射學診斷之前，存在何種程度的脫礦質后才可能經(jīng)由放射學進行診斷？診斷所需的脫鈣量在所有骨骼中都是一樣的嗎？在單一骨骼的所有部位都是一樣的嗎？在X線膠片上可以區(qū)分脫鈣的程度嗎？此外，他也明白，當時正常狀態(tài)和早期病理狀態(tài)之間的界限沒有界定（Ernest Lachman, “The Normal Radiology of Old Age and Its Borderlines,” Journal of the Oklahoma State Medical Association, 53 (1960): 87–92; and Lachman, “Osteoporosis: The Potentialities and Limitations of Its Roentgenologic Diagnoses,” American Journal of Roentgenology, Radium Therapy, and Nuclear Medicine, 74 (1955): 712–15.）。骨生理學和病理學的文獻雖然越來越多，但是關注和研究這一領域并發(fā)表文獻的是相對較少的臨床研究人員小組，這些人員的影響力是有限的。
1947年，富蘭克林·麥克林(Franklin C. McLean，一位對鈣代謝和骨骼生理學做出重大貢獻的人物)抱怨說，還沒有關于骨骼生理學的綜合性專著或論文問世。他還指出，更糟糕的是，一些關于這個骨骼的教科書忽略了骨骼生理學的事實（McLean, “Calcified Tissue Research,” 3.）。在1947年和1953年出版的骨生物學書籍中，約瑟夫·魏因曼（Joseph P. Weinmann）和哈里·西徹（Harry Sicher）只用了幾頁篇幅論述非創(chuàng)傷性骨折的愈合。他們的主要焦點是骨骼的結構、生長和病理，忽略了任何可能逆轉骨組織萎縮的治療方法的討論。（Frederic C. McLean and Marshall R. Urist, Bone: An Introduction to thePhysiology of Skeletal Tissue, 2nd ed. (Chicago: University of Chicago Press, 1961),45, 57, 220. Similar statements were repeated seven years later in McLean and Urist,Bone: Fundamentals of the Physiology, 56–71, 104.）
盡管對骨骼生理學的興趣正在增強，但結果并不令人滿意。對結締組織的研究已經(jīng)產(chǎn)生了大量關于膠原蛋白(結締組織的主要成分)的信息。由于鈣化組織帶來的技術難題和骨膠原溶解性差，這方面的骨研究滯后。麥克林（McLean）和尤里斯特（Urist）在他們的重要專著《骨骼Bone》1961年第二版中寫道：“骨骼礦物的晶體結構和化學成分已經(jīng)被研究了一百多年，但仍然需要深入研究?！边@個問題的答案“處于不確定狀態(tài)”，不同的觀點很常見。此外，自從克里克（K?lliker）在1873年首次發(fā)現(xiàn)（骨）吸收以來，關于骨吸收的知識并沒有深入進行?？死锟嗣枋隽斯俏詹⒚似乒羌毎╫steoclast）。將近一個世紀后，研究人員幾乎沒有能在機制上更進一步。麥克林和尤里斯特指出，成年后的骨質疏松癥難以治療，并且在恢復骨骼正常密度方面時非常困難的；這方面的進展將取決于病因學知識。在沒有獲得更進一步的機制闡述前，高鈣飲食或性激素治療將繼續(xù)其“有限的價值”。
在1967年第一期《鈣化組織研究（Calcified Tissue Research）》的客座評論中，麥克林（McLean）對當時的研究狀況同樣悲觀?！瓣P于骨礦物質的文獻，包括其形成的動力學，非常不能令人滿意；目前。。。。還有許多其他不確定的領域，甚至有爭議?！惫_德·弗羅斯特（Harold M. Frost）是一個有影響力但經(jīng)常被忽視的人物，他同樣回應：“這個領域存在困惑，很難從許多文獻和文章中得到有意義的進展，（Henry Ford Hospital Medical Bulletin, 10 (1962): 315.）”。在隨后的十年里，這種狀況依然未能改觀。例如，歐內(nèi)斯特·埃格特爾（Ernest Aegerter）和約翰·柯克帕特里克（John A. Kirkpatrick）在1975年出版的骨科疾病（orthopedic diseases）的第四版中承認，維持正常骨組織平衡的因素“復雜且難以理解”。而相關醫(yī)學專業(yè)之間的分歧加劇了這種狀況。內(nèi)科醫(yī)生使用術語“骨質疏松癥osteoporosis”來表示由多種致病機制引起的臨床實體；矯形外科醫(yī)生，骨質疏松代指骨的薄弱部位；放射學家中，則表示描述異常射線可透過性的局部區(qū)域(允許射線通過，即在x射線上不太可見)；病理學家中，則意味著類骨質生成率低于正常水平。這些相關學科的專家都不明白其他人在說什么。其中某些專家抨擊了當時理解骨代謝過程的公認原則，但沒有給出其他替代解釋。
弗羅斯特（Frost）認為，骨骼病理學和生理學知識的匱乏，使得許多關于發(fā)病機理的推測得以持續(xù)。研究人員就骨質疏松癥的病因提出了多種理論:鈣吸收減少、雌激素對成骨細胞活性的刺激減少、飲食蛋白減少、腎上腺皮質類固醇激素過量、雄激素分泌減少、患者的遺傳因素，或缺乏體育鍛煉。研究人員還認為成骨細胞和破骨細胞來源不同的細胞系，相互獨立地起作用，而這些單獨起作用的細胞解釋了骨骼應對各種應激的宏觀反應。如此，在20世紀60年代之前，由于未能認識到骨質疏松癥是一組不同的疾病，因此阻礙了對其更深入的研究。雖然骨質疏松的骨骼外因素是已知的，但最常見的原因(尤其是絕經(jīng)后和老年形式)仍然不清楚，這種狀況直到直到1980年代后才有所改觀。各種各樣的理論抑制了對骨質疏松癥更復雜的理解，進而阻礙了有效治療方法的研發(fā)和發(fā)展。（Frost, “Evolution of Pathophysiologic Knowledge,” 479–80.）
弗羅斯特（Frost）在二十世紀后半葉對骨質疏松癥的知識做出了重大貢獻。像奧爾布賴特一樣，他自己作為一名與病人打交道的臨床醫(yī)生，并從該角色的臨床觀察中產(chǎn)生了許多想法。然而，他的開創(chuàng)性想法經(jīng)常被別人嘲笑或忽視。他的早期文章或文獻出現(xiàn)在<亨利·福特醫(yī)院醫(yī)學公報>（Henry Ford Hospital Medical Bulletin）等刊物上，因為其他期刊拒絕發(fā)表。他用自己的資金在地下室進行了大部分研究。20世紀60年代，他提出了骨多細胞單位(BMU)是骨代謝的關鍵效應器的理論（圖A）。他堅持認為破骨細胞和成骨細胞參與了協(xié)調的骨重建序列，并且骨吸收和骨形成是耦合的。在正常骨中，骨密度、骨吸收速率和骨形成速率都相對恒定。任何這些變化都會打破這種穩(wěn)定狀態(tài)。在成年人身上，BMU移除的骨頭從未能完全復原；結局是隨著年齡的增長，骨頭會脫落。盡管BMU這一概念最初被忽視，但最終成為內(nèi)分泌學的一個基本原則。
圖A 骨多細胞單元（BMU）內(nèi)的細胞間通信途徑
1965年，弗羅斯特（Frost）與羅伯特·哈特納（Robert Hattner）以及布魯斯·恩·?？耍˙ruce N. Epker）合作在《自然Nature》雜志上發(fā)表了一篇里程碑式的文章，表明成年人96%以上的骨形成都是在吸收過程之后發(fā)生的。弗羅斯特還證明了雌激素可以在減少骨形成的同時保持骨量，他是發(fā)展組織形態(tài)計量學(一種精確量化細胞活性水平和現(xiàn)存骨量的方法)的先驅，這種方法最初被認為是效用不大或是不可靠的，但后來成為了一種標準的研究技術。弗羅斯特的許多概念都是合理的，但是這些概念或理念經(jīng)歷了數(shù)十年才獲得尊重。
弗羅斯特（Frost）在19世紀60-70年代的主要文章或著作包括：
Bone Remodeling Dynamics(Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1963);
The Laws of Bone Structure (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1964);
The Bone Dynamics in Osteoporosis and Osteomalacia (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1966);
Bone Remodeling and Its Relationship to Metabolic Bone Diseases (Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1973).
Theseminal article—Robert Hattner, Bruce N. Epker, and Harold M. Frost, “Suggested Sequential Mode of Control of Changes in Cell Behaviour in Adult Bone Remodelling,” Nature, 206 (1965): 489–90，此里程碑式的文章在the Journal of NIH Research中于1995年再版并附有采訪（ Journal of NIH Research, 7 (1995): 54–59.）
關于Harold M. Frost的生平和貢獻可見“Harold M. Frost, M.D.: His Contributions,” Journal of Musculoskeletal and Neuronal Interactions, 4 (2004): 348–56; 以及W. S. S. Jee, “Harold M. Frost, M.D., D.Sc. (Hon)—One Man’s Association,” Journal of Musculoskeletal and Neuronal Interactions, 6 (2006): 113–21.
2004年6月19日，弗羅斯特（Frost）離世，我國著名學者戴尅戎教授在《骨質疏松癥的生物力學因素》一文中詳細地綜述了Frost 教授的主要學術思想，這些學術思想已經(jīng)成為骨病理生理學領域重要的基石。Frost于2001年獲得美國骨骼和礦物質研究學會（ASBMR）頒發(fā)的Neumann獎。他的一位同事這樣評論道：“我很難想出任何一位（這一領域的）其他的科學家比Harold更具有影響力。”也有人說：“Frost改變了骨骼生物學的基本模式。” 美國骨骼與礦物質研究協(xié)會（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）設立了Harold M. Frost 青年學者獎（ASBMR Harold M. Frost Young Investigator Award）。 這里不再詳述，后續(xù)內(nèi)分泌醫(yī)學史系列會有關于其生平的介紹。
在20世紀60年代，骨質疏松癥的病因學和生理學研究開始加速。盡管許多問題仍未解決，但這些早期脆弱的研究正慢慢開始影響臨床實踐。在這一時期，涉及研究和臨床實踐的文章數(shù)量開始上升。用“骨質疏松癥(osteoporosis)”對PubMed(美國國家醫(yī)學圖書館，國立衛(wèi)生研究院在線生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫)的搜索顯示：
在20世紀40年代，只發(fā)表了34篇文章；
20世紀50年代，這個數(shù)字上升到180；
在20世紀60年代，文章數(shù)量急劇增加，達到846篇，其中許多文章旨在指導臨床醫(yī)生。
許多在20世紀60年代為臨床醫(yī)生提供建議的文章，反映了骨研究界特有的矛盾心理。比如，多倫多大學的三名醫(yī)生堅持認為，更年期骨質疏松癥(與年齡相關的骨萎縮)既不是由于鈣缺乏，也不是由于衰老進程，而是由于卵巢激素的分泌減少?！叭绻覀冴P于雌激素缺乏是老年女性進行性骨礦物質流失的主要原因的假設是正確的，那么理想情況下，所有雌激素缺乏的女性都應該接受維持劑量的雌激素治療（Obstetrics and Gynecology, 26 (1965): 341.）?！睋Q句話說，這種觀點認為更年期是一種激素缺乏癥，而非生命周期的一部分。在這種觀點，梅奧診所的一個研究小組并不反對絕經(jīng)是骨質疏松癥發(fā)病的一個促成因素，但同時也指出，其研究中對性激素的有利短期反應并不意味著性激素治療可以無限期（長期）抑制骨吸收，這一過程中不能排除影響骨吸收的其他因素的重要性（ Journal of Clinical Investigation, 48 (1969): 1065–72. ）。
對一些研究人員來說，骨質疏松癥是一種營養(yǎng)障礙。在某些人的一生中，鈣的飲食攝入量很低。而其他人攝入量雖然足夠，但可能存在胃腸機制阻止鈣吸收。在這兩種情況下，性腺激素的逐漸減少通過增加尿鈣損失進一步影響了它們的鈣平衡，從而影響了骨骼的形成。因此，增加鈣和維生素D的攝入量可以抑制骨吸收。（New York State Journal of Medicine, 63 (1963): 590–93；Journal of the American Dietetic Association, 44 (1964): 173–75；Metabolism, 13 (1964): 221–26；American Journal of Medicine, 37 (1964): 223–34；Quarterly Journal of Medicine, 33 (1964): 209–21；American Journal of Medicine, 47 (1969): 17–22）
特發(fā)性骨質疏松癥(某些個體特有)是臨床醫(yī)生最困惑的問題。它發(fā)生在原本健康的年輕人身上。其臨床表現(xiàn)與絕經(jīng)后或老年骨質疏松癥相似，但受其影響的既不是絕經(jīng)后也不是老齡問題。生理性骨過早老化的原因仍然是個謎。明尼蘇達大學醫(yī)學中心的兩名內(nèi)科醫(yī)生的說法也許有一定的道理，即“許多不同的骨代謝應激可能會加劇過早和過度骨質疏松的趨勢?！保?James W. Hall and B. J. Kennedy, “Idiopathic Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 108 (1961): 448–55.）
一小部分人--受氟化對減少齲齒(蛀牙)有益影響的提示，轉而贊同使用氟化鈉治療骨質疏松癥，但普遍的共識是這種治療未被證實。另外，幾乎所有人都認為久坐不動的生活方式會促進骨質疏松癥的發(fā)展，因此他們支持體育運動?？偟膩碚f，這一時期的治療建議非常多樣化。在the Journal of Chronic Diseases的一篇評論中，邁克爾·哈里森（Michael T. Harrison）總結了20世紀60年代骨質疏松研究的混亂特征：“骨質疏松癥的謎底尚未解開，有證據(jù)表明性激素和鈣的缺乏都起了作用，但是兩者的重要性還不清楚。治療可能會阻止某些患者病情的發(fā)展，但我們目前無法治愈該疾病?！保?Michael T. Harrison, “The Riddle of Osteoporosis [editorial],” Journal of Chronic Diseases, 16 (1963): 193. ）
人們對骨骼疾病，尤其是骨質疏松癥的日益關注同樣也在隨著社會社會的進步在變化。到20世紀60年代以來，人們對于中老年人數(shù)量的增長以及伴隨這一趨勢的生理變化和失能狀況有了更高的認識。老年人特別容易摔倒并導致嚴重骨折。雖然這一部分人在當時不足總人口的10%，但卻占所有意外死亡的25%以上和所有嚴重致殘傷害的20%。老年人受傷的最常見原因是跌倒，骨質疏松加劇了骨折。（Paul R. Lipscomb, “Fractures in the Aged,” Postgraduate Medicine, 34(1963): 410–11.）
在討論衰老過程和疾病時，羅斯坦(Manual Rodstein，當時作為公平人壽保險協(xié)會診斷服務司心臟病專家和副醫(yī)務主任)詳述了與衰老有關的變化:
身體細胞分裂、生長和修復的減緩；
受傷或患病后恢復能力的下降；
聽力和視力受損；
組織彈性的降低；
腺體分泌減少(導致女性骨質疏松)；
應對應激的能力減弱；
對藥物的耐受性降低；
伴隨多種疾病。
“那些關心老年人照護的人---家庭成員、醫(yī)生、護士、社會工作者和行政人員---必須意識到這些變化，以便他們能夠為老年人提供明智、溫和、耐心、理解和富有同情心的照護?！保∕anual Rodstein, “The Aging Process and Disease,” Nursing Outlook, 12 (1964): 43–46.）
骨質疏松癥逐漸被重新定義為一個明確涉及老年人且主要是女性的問題。兩位內(nèi)分泌學家在著名雜志《科學Science》的一篇文章中寫道:“人類骨骼隨著年齡的增長而退化的程度很大，這在老年女性自發(fā)性脊椎和股骨骨折的高發(fā)生率中是顯而易見的（Richmond W. Smith Jr. and Richard R. Walker, “Femoral Expansion in Aging Women: Implications for Osteoporosis and Fractures,” Science, 145 (1964): 156.）?！苯^經(jīng)后骨質疏松癥的診斷開始被納入老年骨質疏松癥和更年期骨質疏松癥的范疇。統(tǒng)計數(shù)據(jù)被用來證實骨丟失帶來的危險。而這些數(shù)據(jù)表明，千萬女性失去了30%-40%的脊椎骨質；并有數(shù)百萬人患有椎骨骨質疏松癥；所有絕經(jīng)后婦女中有25%患有骨質疏松癥（Journal of Clinical Pathology, 15 (1962): 421–31; Disease-a-Month: DM, Apr. 1963, 5–6；JAMA, 196 (1966): 129；Geriatrics, 22 (1967): 175–76 ）。老年骨質疏松癥發(fā)病率較高部分應歸因于人類壽命的延長。但幾乎沒有系統(tǒng)的流行病學研究來支持這種說法，這一事實幾乎被忽視；上述這些數(shù)據(jù)也流于表面。另外，骨質疏松癥的診斷界限也沒有明確描述。
將骨質疏松癥定義為婦女的一種疾病或狀況，反映了這樣一種傳統(tǒng)觀念，即婦女的性格是由卵巢塑造的，在絕經(jīng)后卵巢功能狀態(tài)低下，婦女也開始患有各種生理和心理疾病。在隨后的幾十年里，美國第二次女權運動(第一次是爭取1919年通過第十九修正案的選舉權運動，賦予婦女投票權)將挑戰(zhàn)男性主導的醫(yī)學職業(yè)和更年期是導致衰退的一種缺陷疾病的觀點。有趣的是，骨質疏松癥的性別差異常常拿來與纖維肌痛做對比，纖維肌痛是一種缺乏任何生物病理學(生物原因)的診斷類別。這一診斷類別在臨床中的發(fā)現(xiàn)主要與婦女有關，婦女占纖維肌痛患者總數(shù)的75%至88%。然而幾乎沒有一項研究試圖從生物學(性別)或文化(性別)的角度解釋纖維肌痛和女性之間的聯(lián)系。受到女權運動的影響，風濕病學家會避免纖維肌痛性別化，他們將纖維肌痛定義為肌肉骨骼疾病，有多部位的疼痛。使用非性別化的生物醫(yī)學語言使他們能夠避免一種會激起女權主義學者憤怒的心身解釋，而性別化會使這些臨床醫(yī)生容易受到指控，深層次的元原因是性別化的語言可能暗示女性存在“生物劣勢”。（ For a discussion of this point, see Kristin K. Barker, The Fibromyalgia Story: Medical Authority and Women’s World of Pain (Philadelphia: Temple University Press, 2005); and Gerald N. Grob, “The Rise of Fibromyalgia in 20th-Century America,” Perspectives in Biology and Medicine, 54 (2011): 417–37.）
在接下來的幾十年里，骨質疏松癥的診斷和界限最終形成和明確，骨質疏松的重要性迅速提高并且迅速轉變未主要的公共健康問題之一。這些變化會在后面的內(nèi)容呈現(xiàn)，而變化主要依賴的是以下因素：
技術創(chuàng)新(以新型成像設備的形式)；
社會的老齡化；
更年期作為一種缺陷障礙的重新定義
醫(yī)學干預(尤其是激素替代療法（HRT）的使用)可以預防骨質疏松癥并保持女性特征的理念
巨大的藥物市場
獨立管理骨質疏松的內(nèi)分泌/骨科小組；
診斷標準化和國際化、拓寬診斷界限；
獨立的骨質疏松癥專業(yè)學會/協(xié)會；
待續(xù)......
所有科學抽象后都是數(shù)學
所有判斷的理由都是統(tǒng)計學
所有知識最終的形態(tài)都是歷史學
C.R.Rao
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