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研究人員還在一個果蠅模型上顯示，一種名為ABCA1激動劑的化學(xué)物質(zhì)可以恢復(fù)大腦保護(hù)機(jī)制的某些改變。

該團(tuán)隊揭示了支持活性氧(ROS)的證據(jù)，活性氧是細(xì)胞代謝的自然副產(chǎn)品，與炎癥和其他過程有關(guān)，是導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)機(jī)制破壞的關(guān)鍵因素。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，ROS和β-淀粉樣蛋白(阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的斑塊的主要成分)一起加速了疾病的發(fā)展。

總之，這些發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了新的機(jī)制，支持了在遺傳和其他細(xì)胞水平上的多種改變結(jié)合起來誘發(fā)這種疾病的觀點。這項研究[1]發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

“Lucy Liu 博士及其同事在 Hugo Bellen 博士實驗室進(jìn)行的先前的研究[2]表明，兩種腦細(xì)胞類型，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，共同防止神經(jīng)變性，”第一作者，  Bellen  實驗室博士后助理 Matthew Moulton 博士說，“在目前的研究中，我們用果蠅和哺乳動物模型來研究已知的阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險因素是否與擾亂保護(hù)機(jī)制有關(guān)，并深入研究這是如何發(fā)生的?！?/p>

當(dāng)神經(jīng)元面臨高水平的 ROS 時，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制就會發(fā)揮作用，這會刺激神經(jīng)元產(chǎn)生豐富的脂質(zhì)。ROS 水平隨著衰老、不同形式的壓力或由于遺傳因素而增加。ROS 和脂質(zhì)的結(jié)合會產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，從而破壞細(xì)胞健康。神經(jīng)元試圖通過分泌這些脂質(zhì)來避免損傷，而載脂蛋白（運輸脂質(zhì)的蛋白質(zhì)）將它們運送到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)將脂質(zhì)儲存在脂滴中，將它們與環(huán)境隔離，從而防止它們損傷神經(jīng)元。

在之前的研究中，研究人員將神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因素載脂蛋白 APOE4 聯(lián)系起來?！拔覀儼l(fā)現(xiàn) APOE4 實際上無法將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而其他兩種形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地進(jìn)行轉(zhuǎn)移，”貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)特聘教授 Bellen 說，“使用 APOE4，神經(jīng)膠質(zhì)中的脂滴積聚顯著減少，保護(hù)機(jī)制瓦解。APOE4 功能的這種根本差異可能使個體更容易受到 ROS 的破壞性影響，隨著年齡的增長，這種影響會升高。”

“在目前的工作中，我們想確定對脂滴形成至關(guān)重要的基因，特別是從神經(jīng)元輸出脂質(zhì)和向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞輸入脂質(zhì)所需的基因，” Moulton  說，“我們研究了在神經(jīng)元中與 APOE 相互作用以排出脂質(zhì)的基因，以及在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中與脂質(zhì)相互作用的基因。我們對此感興趣的一個原因來自人類研究，該研究表明基因參與脂質(zhì)的輸入和輸出與阿爾茨海默病和其他相關(guān)疾病有關(guān)。”

該團(tuán)隊研究了這些阿爾茨海默病風(fēng)險基因在果蠅模型中的作用，一次一個基因。該模型使他們能夠在存在或不存在 ROS 的情況下可視化敲除神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)中特定基因?qū)χ涡纬梢约吧窠?jīng)變性的影響。

“在所有存在 ROS 并且我們看到液滴丟失的情況下，我們也看到了神經(jīng)變性，再次支持膠質(zhì)細(xì)胞液滴形成的擾動會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，” Moulton  說。

通過這種方法，該團(tuán)隊證明了全基因組測序研究與阿爾茨海默病風(fēng)險相關(guān)的幾個基因干擾了神經(jīng)保護(hù)性脂滴的形成，提供了一種可以解釋與這些基因相關(guān)的風(fēng)險的機(jī)制。

此外，使用果蠅模型，Moulton 和他的同事們測試了 ABCA1 激動劑是否可以使 APOE4 介導(dǎo)果蠅模型中膠質(zhì)細(xì)胞中脂滴的形成，該激動劑之前已被證明可以恢復(fù) APOE4 轉(zhuǎn)移脂質(zhì)的能力?！癆BCA1 激動劑在 APOE4 果蠅模型中恢復(fù)了神經(jīng)膠質(zhì)脂滴的形成，突出了預(yù)防 ROS 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的潛在治療途徑，”德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan and Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所神經(jīng)遺傳學(xué)主席 Bellen 說。

研究人員還研究了 ROS 是否會加劇 β-淀粉樣蛋白對疾病的影響?！拔覀冇^察到 ROS 和 β-淀粉樣蛋白一起增加了果蠅的神經(jīng)元死亡，并在小鼠模型中導(dǎo)致更大和更多富含 β-淀粉樣蛋白的斑塊，這表明，確實，ROS 和 β-淀粉樣蛋白可以相互作用并可能影響疾病發(fā)展，” Moulton 說。

“隨著年齡的增長，大腦中的 ROS 會增加。如果此外還有干擾液滴通路的突變，那么神經(jīng)元就會對脂滴的積累變得敏感，這可能為神經(jīng)退行性疾病鋪平道路，”  Bellen 說，“我們的研究結(jié)果支持進(jìn)一步研究降低大腦中 ROS 水平的可行方法，作為一種策略，以最大限度地減少 ROS 對神經(jīng)變性的關(guān)鍵影響。”