【摘要】 多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)作為育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病，是引起無排卵性不育的主要原因。對于有生育要求的患者，經(jīng)氯米芬及尿促性腺激素促排卵治療仍未妊娠者，或合并輸卵管性因素和/或男性因素不孕不育者，體外授精－胚胎移植技術是非常有效的治療方法。應該注意的是患者的內(nèi)分泌及代謝狀態(tài)，臨床上應根據(jù)具體情況，給予適當?shù)念A處理和準備，再進入常規(guī)的IVF-ET 治療程序。
【關鍵詞】 多囊卵巢綜合征；輔助生殖技術
1多囊卵巢綜合征簡介
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是生育年齡婦女常見的內(nèi)分泌疾病，不僅可以導致患者糖、脂代謝異常，使患糖尿病、心血管疾病的風險增加，而且對育齡期女性的生殖功能也存在很大的影響，可以導致不育、流產(chǎn)、妊娠結(jié)局不良、胎兒情況不佳等。
2多囊卵巢綜合征不育的原因
PCOS 導致生育障礙的直接原因就是排卵障礙，由于PCOS 的病因尚不明確，從病理生理學角度分析，肥胖（尤其是中心性肥胖）、高雄激素血癥和胰島素抵抗是三個互為因果、相互促進的因素，這三個因素都可以引起排卵障礙，導致不育［1］。
2.1超重和肥胖的影響
瘦的PCOS 患者也可存在胰島素抵抗，而肥胖患者較正常體重及瘦者更為嚴重，也就是體重過高會增加PCOS 作用，表現(xiàn)為高胰島素血癥及高雄激素血癥，PCOS 患者中超重和肥胖比例約為50% ～70%［2］。盡管一定的脂肪含量是女性生殖系統(tǒng)功能發(fā)育的前提，但流行病學資料顯示肥胖對生育能力影響很大。尤其是在體質(zhì)量指數(shù)高且為中心性肥胖時明顯。過多的脂肪以及脂肪的分布都和生育能力的喪失有關，肥胖損害排卵和生育的機理還不清楚，目前普遍認為：肥胖本身不降低生育能力，肥胖導致的激素紊亂可以引起生化指標異常及卵巢功能失調(diào)［3］，造成不排卵而致不育［4］。超重和肥胖明顯影響到體外授精－胚胎移植（IVF-ET）的治療結(jié)局，超重和肥胖的婦女更易發(fā)生卵母細胞功能下降。幾項研究結(jié)果顯示經(jīng)過數(shù)個IVF-ET 治療周期后，累積妊娠率隨著BMI的增加而降低［5-7］。
2.2高雄激素血癥的影響
高雄激素血癥使竇卵泡發(fā)育停止、黃體生成素（LH）峰早現(xiàn)、LH 水平升高、顆粒細胞分化停止，從而導致卵泡成熟障礙而不排卵，繼而不育。
2.3高胰島素血癥和胰島素抵抗的影響
胰島素可與卵巢表面的胰島素樣生長因子受體結(jié)合，使卵泡膜細胞合成過多的雄激素，胰島素抵抗還可以促進卵巢LH 刺激的雄激素合成，使卵泡成熟受阻，不能排卵，從而影響生育。
3多囊卵巢綜合征孕前代謝狀況的調(diào)整
3.1減重
在超重婦女中進行誘導排卵或卵巢刺激也不容易，因為這些患者通常對相似的藥物沒有反應，而且流產(chǎn)率也高。Zaadstra等［8］ 發(fā)現(xiàn)生育年齡婦女腰臀比（WHR） 每增加0.1 其妊娠率下降30%。肥胖婦女與正常體重的婦女相比，在自然周期和不育治療周期中的妊娠率均低，誘導排卵率和IVF成功率亦低。Zaadstra等［8］報道WHR ＜0.8 的患者人工授精的妊娠率明顯高于WHR ＞0.8 的患者。
有研究表明患者體重下降7% ～15%，即可改變胰島素抵抗，并使糖耐量受損好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕，故減肥是治療的首選。北京協(xié)和醫(yī)院從2003 年6 月至2005 年6 月對婦科內(nèi)分泌門診就診的生育年齡肥胖婦女66 例（BMI≥25 kg/m2 ，包括單純肥胖者和PCOS 患者，其中57 例為PCOS 患者）進行3 個月減重治療（包括飲食療法、運動療法及生活方式調(diào)整的綜合療法），結(jié)果體重減輕≤5%的患者12%恢復排卵；體重減輕＞5%且＜10%的患者19%恢復排卵；體重減輕≥10%的患者50%恢復排卵［9］。50%以上的PCOS患者為肥胖型，對于這類患者的一線治療是減輕體重，大量研究結(jié)果顯示對患者進行生活方式調(diào)整、飲食控制結(jié)合鍛煉可以明顯改善促排卵效果。一般情況下，BMI 應控制在25 以下［10］。
3.2降低雄激素治療
有高雄激素血癥的PCOS 患者達因－35 治療是首選，達因－35 可以明顯降低PCOS 的高雄激素血癥，提高促排卵效果。
3.3胰島素抵抗治療
約50% ～70%的PCOS 患者合并胰島素抵抗，治療胰島素抵抗成為PCOS 治療的重要組成部分之一，其中二甲雙胍應用最廣泛。其作用可能是通過增加胰島素敏感性和糖的利用減少餐后胰島素分泌來實現(xiàn)，改善糖代謝和脂代謝。每日劑量為1 500～1 700 mg，2 ～6個月［11］ 。使用8 周內(nèi)能逆轉(zhuǎn)幾乎所有的胰島素引起的臨床生化變化，降低LH 濃度，升高卵泡刺激素（FSH）濃度，并且在一些患者中引起排卵和妊娠。如果治療3個月沒有反應，則建議更換治療方案。曲格列酮為噻唑烷二酮類降糖藥的代表藥物，可直接增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血癥。每日劑量200 ～400 mg，3個月。
4多囊卵巢綜合征進入輔助生育治療的條件
由于PCOS 患者生育障礙的主要原因是排卵障礙，所以PCOS 不應首選輔助生育治療，而應首先采用簡單的促排卵治療，這樣已經(jīng)可以解決相當部分的PCOS 不育患者。目前認為PCOS 不孕患者經(jīng)過系統(tǒng)藥物促排卵治療6個周期后半年仍未妊娠者，可接受IVF-ET 治療，而對于合并輸卵管因素及男性因素者，也推薦IVF-ET。
4.1基本促排卵治療失敗 或有排卵仍未孕約75% ～80%PCOS 患者克羅米芬（CC）治療后發(fā)生排卵，6個治療周期的累積妊娠率為50% ～60%，治療周期應控制在6個排卵周期，最多不超過12個周期。如未妊娠，建議患者選擇二線治療，FSH 促排卵。如果一線和二線治療均未妊娠，其選擇IVF-ET 指征明確。
4.2輸卵管因素和男方因素
如果PCOS 患者同時存在輸卵管問題，或者男方精液異常導致不孕，需要輔助生殖治療。
5多囊卵巢綜合征的輔助生育治療
PCOS 在輔助生育中屬于高反應型，其對于促排卵措施的反應是具有不確定的閾值，也就是卵泡不生長或生長緩慢的促性腺激素（Gn）劑量與過多卵泡生長的劑量之間相差很小，需要耐心摸索。而對于IVF-ET 來說，過多且大小不一、發(fā)育不同步的卵泡是需要解決的主要問題。因此，進入輔助生育周期的首要步驟即為抑制卵巢的多卵泡狀態(tài)以及讓這些卵泡同步發(fā)育。在臨床實踐中，最常用于抑制卵泡發(fā)育和控制同步的藥物即為垂體促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和復方口服避孕藥（OCS）。
5.1多囊卵巢綜合征輔助生育促排卵的方法
5.1.1雙重抑制方案是PCOS 患者進行IVF的最常用方案。PCOS 患者于前一個自發(fā)月經(jīng)或孕激素撤退性出血第2 ～3 天開始口服避孕藥。促排卵周期月經(jīng)來潮前7 天左右開始注射短效GnRH-a（每支0.1 mg，通常每天應用1/3 量至全量）至絨毛膜促性腺激素（HCG）日之前1 天，或單次注射長效GnRH-a（每支0.375mg，通常每天應用1/3 量至全量）。由于這種降調(diào)節(jié)作用使垂體LH 和FSH 分泌顯著減少，使內(nèi)源性LH 峰早發(fā)的概率降低，避免了對卵子質(zhì)量的影響。垂體降調(diào)節(jié)達到標準后，根據(jù)患者的情況決定啟動Gn 劑量，一般每日一次，注射FSH 150 IU，通常在月經(jīng)周期第8 天開始進行BＢ 超或激素測定，并依此調(diào)整促排卵藥物的使用劑量［12］。B超檢測發(fā)現(xiàn)3 個卵泡直徑≥17 mm ，于當天注射HCG 5 000 ～10 000 U促使卵子成熟，HCG 注射后36 h取卵。
5.1.2拮抗劑方案目前臨床上應用GnRH-anti 制劑連續(xù)給藥皮下注射方案：在月經(jīng)的第3 ～5天開始使用Gn 150 IU/d，于周期第7 天或第8 天或主導卵泡直徑達到14 mm 后，開始每天使用一次拮抗劑，一般認為最小有效劑量是Centroreli*0.25mg/d，直至HCG 日［9］。在接受IVF 治療的PCOS 患者中，接受拮抗劑方案的患者比接受激動劑方案的患者卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率更低，對促性腺激素需要量更少，進行促排卵的時間也更短［13 －14］。但對于拮抗劑和激動劑兩種方案哪一種對臨床妊娠率更有利還存在爭議，因此在臨床應用中還應進一步探索拮抗劑方案的利弊。
5.1.3超長方案月經(jīng)來潮1～2 d 開始用長效GnRH-a，28 d 后視患者情況酌情加用第2 支GnRH-a，由于垂體完全降調(diào)節(jié)，建議檢測血FSH，LH，雌二醇（E2）水平，估計卵巢受抑制情況已經(jīng)開始恢復時再擇期開始用Gn。監(jiān)測過程同前。
6卵巢過度刺激綜合征
輔助生殖技術并發(fā)癥的發(fā)生直接影響到輔助生殖技術的成功率和安全性，OHSS 是輔助生育最常見也是最嚴重的并發(fā)癥，由于PCOS 具有多卵泡發(fā)育的天然特征，因此更應該注意預防OHSS 的發(fā)生。
6.1卵巢過度刺激綜合征的一級預防
正確辨認高危人群是預防的關鍵，年齡＜35 歲，體質(zhì)瘦弱的PCOS 患者。應重視超排卵（COH）前改善PCOS 患者高雄激素血癥和胰島素抵抗狀態(tài)。有OHSS 高危因素的患者應該使用盡量少的促性腺激素。可以采取一般的預防措施，包括生活方式的改變（飲食及運動），口服藥物促排卵，給予脈沖式的GnRH，進行腹腔鏡的卵巢手術。尤其對于年輕女性進行第一次激素補充治療（ART）周期、患有PCOS及曾經(jīng)發(fā)生過OHSS 的女性等要更為重視。
6.2卵巢過度刺激綜合征的二級預防
6.2.1不用或減少HCG 劑量誘發(fā)排卵促排卵過程中不用HCG 可減少早發(fā)型OHSS，不用HCG 并且不同房/授精可減少早發(fā)型和晚發(fā)型的OHSS。
6.2.2Coasting（“軟著陸”）當具有OHSS 高危因素的患者血清E2 較快升高到一定水平（＞3 000 pg/ml） 、卵巢刺激過程中的卵泡數(shù)較多（一側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)＞20） 時，可以進行Gn 的減量或停藥，使用GnＲＨ 激動劑［15］。Coasting的標準基于生長卵泡數(shù)、血清E2 值與OHSS 風險的相關性，E2 值決定是否需要進行Coasting而超聲檢查決定何時進行coasting。多數(shù)作者將E2 閾值選擇在2 500 ～3 000 pg/ml，當E2 ＞3 000 pg/ml 時還繼續(xù)使用Gn是不合適的。使用重組FSH 時，E2 值會相對低一些，該標準不適用。當Ｂ 超檢查顯示一側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)＞20 時，E2 值高有預測意義。Coasting 的時機不宜太早，否則可能引起卵泡發(fā)育的完全停止。當＞30%的卵泡發(fā)育至15 mm 直徑時，Coasting 將引起卵泡發(fā)育的突然停止，E2 水平迅速下降。Coasting 開始，多數(shù)卵泡直徑＞15 mm 時，將會有更多的卵泡呈囊性增大，從而降低卵泡質(zhì)量。因此通常在約50%的卵泡直徑達到15 mm 時進行Coasting。
6.2.3全胚冷凍可將胚胎冷凍保存不進行移植。這樣雖不能減少OHSS 發(fā)生，但可以減輕病情及其他并發(fā)癥。
6.2.4 取卵時盡可能吸取所有卵泡（包括小卵泡），可減少卵泡在LH 峰后繼續(xù)生長及E2 繼續(xù)分泌增加的可能，從而減少OHSS 的發(fā)生。
6.2.5白蛋白和免疫球蛋白預防性治療在HCG 注射后36 h 靜脈滴注白蛋白或免疫球蛋白以預防OHSS 發(fā)生。其具體的機制尚不清楚，可能有利于保持膠體滲透壓，降低游離E2 及一些有害因子水平，是目前常用的預防方法。
綜上所述，盡管目前對于PCOS 已有一定的研究，由于PCOS 患者病因復雜，個體間差異大的特點，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者臨床癥狀、輔助檢查、卵巢儲備及各種藥物的特點和患者對藥物的反應性等綜合考慮，對于難治性PCOS 不孕患者，毋庸置疑IVF-ET 是解決生育的有效辦法，但需要注意行促排卵治療前應對其體重以及內(nèi)分泌和代謝情況加以糾正，以達到最佳個體化治療方案，同時避免多胎妊娠和OHSS 等并發(fā)癥的出現(xiàn)。
參考文獻暫略
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