乳腺癌已成為本世紀的最大流行病之一，他莫昔芬輔助治療是常用治療。然而，部分圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性低劑量他莫昔芬療效欠佳，有學(xué)者猜測或因CYP2D6代謝不良。2021年3月，發(fā)表在《NPJ Breast Cancer》的一項研究，則否定了這一猜測。
他莫昔芬是乳腺癌高危女性（包括有浸潤前疾病的女性）的標準治療，但其毒性，特別是更年期癥狀、以及子宮內(nèi)膜癌和靜脈血栓栓塞等罕見嚴重不良事件，在很大程度上限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用。
研究人員在激素敏感或未知的乳腺上皮內(nèi)瘤變女性中進行了一項III期降階試驗，隨機分配這些女性至低劑量他莫昔芬（5 mg/日）組或安慰劑組，共治療3年。中位隨訪5.1年（中位數(shù)[IQR]，3.9～6.3）后，低劑量他莫昔芬顯著減少復(fù)發(fā)52%，減少對側(cè)乳腺事件75%。除他莫昔芬組每日少于一次的潮熱外，包括子宮內(nèi)膜癌和靜脈血栓栓塞事件的嚴重不良事件，以及患者報告的結(jié)局，兩組間沒有差異。因此，他莫昔芬為乳腺上皮內(nèi)瘤變患者的管理提供了新的治療選擇。
一項二次分析顯示，在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中，這種效果并沒有顯著更好。一些對他莫昔芬20mg/日的回顧性研究顯示，輔助治療時，CYP2D6代謝不良或最強效代謝物Endoxifen低于9～16 nM與復(fù)發(fā)風(fēng)險更高相關(guān)，但在NSABP P1和P2他莫西芬預(yù)防研究中，未顯示其與CYP2D6有相關(guān)性。
發(fā)表在《NPJ Breast Cancer》的該項研究，評估了CYP2D6基因型并測量了他莫西芬代謝物，以確定它們與以下事項的相關(guān)性：（1）更年期癥狀，（2）與乳腺癌復(fù)發(fā)相關(guān)的藥物雌激素性肝介導(dǎo)生物標志物，包括IGF-I、SHBG和C反應(yīng)蛋白（CRP），（3）復(fù)發(fā)風(fēng)險。
結(jié)果顯示，Endoxifen濃度與CYP2D6代謝狀態(tài)呈線性相關(guān)（P＜0.001）。
1年時和3年時，Endoxifen中位水平分別為8.4（5.2～11.3）)和8.8（5.8～11.5），分別只有42%和47%的受試者達到9 nM。使用閾值16 nM時，只有6%和10%的受試者達到這一水平。
Endoxifen中位水平與藥片數(shù)相關(guān)（持藥率＜80%、80～99.9%、100%分別為4.3、7.4和9.0 nM，P-趨勢=0.001）。
1年時，7例復(fù)發(fā)患者Endoxifen的中位水平為7.5（5.1～10.2），156例未復(fù)發(fā)患者為8.4（5.3～11.4）（Wilcoxon秩和檢驗P=0.6）；在Endoxifen＜8.4 nM（中值）的女性中觀察到4次事件，而在8.4 nM的女性中觀察到3次事件（log-rank P=0.74）。
代謝產(chǎn)物水平與絕經(jīng)期癥狀（如潮熱或陰道干澀/分泌物）沒有相關(guān)性，CYP2D6狀態(tài)與生物標志物變化也沒有相關(guān)性。
對于圍絕經(jīng)期/后絕經(jīng)女性，1年時，他莫西芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬水平與IGF-I水平顯著下降相關(guān)，而絕經(jīng)前女性沒有顯著變化（絕經(jīng)P-交互作用=0.04、0.20和0.14）。在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中，只有他莫西芬水平與SHBG增加正相關(guān)（絕經(jīng)P交互作用=0.04）。
他莫昔芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬與CRP顯著降低相關(guān)。值得注意的是，與CRP未升高女性相比，3年后CRP升高與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)（HR=4.37，95% CI，1.14～16.73，P=0.03）。
綜上所述，盡管療效較好，但大多數(shù)服用他莫西芬5 mg/日的受試者Endoxifen低于9 Nm，且與復(fù)發(fā)無關(guān)，提示他莫昔芬失效的原因并非藥物代謝不良。
該研究表明，他莫昔芬5 mg/日可以調(diào)節(jié)三種肝臟介導(dǎo)的藥物雌激素性生物標志物，這些生物標志物與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)，并且可能至少部分解釋了圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中觀察到的低劑量他莫昔芬的強大抗腫瘤作用。
首先，在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后的女性中，他莫昔芬和內(nèi)源性Endoxifen濃度每增加一個標準差，IGF-I就降低0.18和0.20個標準差。雖然他莫昔芬的抗腫瘤作用主要歸因于內(nèi)源性Endoxifen與ER非常高的親和力，但鑒于IGF-I水平與乳腺癌風(fēng)險或復(fù)發(fā)的相關(guān)性，他莫昔芬的肝臟介導(dǎo)作用也可能有助于藥物療效。
其次，在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中，SHBG隨著他莫昔芬水平的增加而增加。值得注意的是，在前瞻性研究的大型薈萃分析中，SHBG水平高與乳腺癌風(fēng)險呈負相關(guān)。
第三，研究人員之前進行的另外一項研究表明，給予低劑量他莫昔芬時，SHBG增加與圍絕經(jīng)期女性復(fù)發(fā)風(fēng)險降低相關(guān)。
第四，他莫昔芬及其最活躍的代謝物顯著降低了CRP水平，這一雌激素效應(yīng)可能有助于增加低劑量他莫昔芬的療效，因為此前的研究顯示，CRP增加與復(fù)發(fā)相關(guān)。
總之，該研究表明，服用他莫西芬5 mg/日的受試者，大多數(shù)Endoxifen低于9 Nm，不能預(yù)測復(fù)發(fā)。圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性，他莫西芬及其代謝物與IGF-I、CRP和SHBG水平良好調(diào)節(jié)相關(guān)。這些肝介導(dǎo)的雌激素效應(yīng)可能有助于低劑量他莫昔芬達到臨床療效。
（選題審校：徐曉涵 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
NPJ Breast Cancer. 2021 Mar 25;7(1):34.
Association of CYP2D6 genotype and tamoxifen metabolites with breast cancer recurrence in a low-dose trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767162/
