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文章信息

文章題目:Single cell atlas identifies lipid-processing and immunomodulatory endothelial cells in healthy and malignant breast
期刊：Nat Commun（IF：17.694）
日期：2022/09/20
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33052-y
研究領(lǐng)域: 單細胞測序；乳腺癌

文獻概述

問題：乳腺癌（BC）中內(nèi)皮細胞（EC）異質(zhì)性。

方法：對來自9 個BC患者的26515個細胞（包括8433個EC）進行單細胞測序。

結(jié)果和結(jié)論：血管生成性 EC 在表型上相似，而其他 EC 亞型則不同。乳腺中EC亞型參與免疫反應；capillary EC亞型（LIPEC（脂質(zhì)處理EC））參與脂質(zhì)處理，相關(guān)基因受PPAR-γ調(diào)節(jié)，并且在腫瘤周圍乳腺組織中更豐富。

結(jié)果

1. 腫瘤周圍和腫瘤乳腺內(nèi)皮細胞的分類學

腫瘤組織來自9個早期，未接受過治療的激素受體陽性，HER2陰性的BC患者。FACS對單細胞分選后分成兩部分：一部分用于研究EC異質(zhì)性，另一部分用于研究EC和免疫細胞之間的細胞間相互作用。

把8433個富集到的EC聚類為12種不同的表型并注釋，4個血管相關(guān)的EC亞型，arteries (HEY1, IGFBP3)；capillaries (CD36, CA4)；veins (ACKR1) and lymphatic ECs (LECs; CCL21, PROX1)

在本文中又分為更細的亞群

• artery i (CXCL12, AMD1) & artery ii (CLU, ELN)；
• capillary i (ID2) & capillary ii (CA4)；
• vein ii (LAMA5), vein iii (HLA-DQA1) & vein iv (EDN1))

動脈 EC （EC3） 參與細胞連接和粘附，而血管生成和活化的 PCV EC （EC4–6） 參與血管生成和 ECM 重塑過程。乳腺毛細血管EC參與脂質(zhì)代謝，特別是毛細血管II EC（EC12）--- 脂質(zhì)處理EC（LIPEC）。靜脈EC（EC7-10）在免疫調(diào)節(jié)過程中富集。通過分層聚類來探索這些細胞亞群之間的聯(lián)系和差別（這里的意義在于說明細胞亞群在統(tǒng)計學上是可以區(qū)分開的？難道不是佐證之前的分組是沒問題的么，但和傳統(tǒng)的分類方式又是不一致的）。

tumor ECs (TECs)
peri-tumoral ECs (pECs)

當將TEC與peEC進行比較時，動脈（EC2-3）和靜脈（EC7-10）EC的豐度降低，而淋巴EC（EC1）相對保持不變。

2. 乳腺和肺（腫瘤）中血管生成EC的轉(zhuǎn)錄組一致性

使用scmap：大多數(shù)（～90%）的乳房EC具有高置信度。其余～10%的未分配部分表明包含乳房特異性EC群。毛細血管EC的組織異質(zhì)性說明毛細血管在組織中幾乎沒有共同標志物。

Jaccard similarity index對乳房和肺部所有EC亞群的標記基因集的相似性進行評分。

在乳腺癌和肺癌中，有共同的血管生成EC相關(guān)的22個基因，LECs之間共有28個基因，動脈EC之間共有15個基因。

NSCLC和BC中參與血管生成的EC表型的基因大量重疊，而主要是靜脈EC和LIPEC不同，可能是由于EC對乳房特定環(huán)境的適應。因此隨后重點關(guān)注這兩種EC亞型。

3.靜脈EC表達免疫調(diào)節(jié)基因

上面第一部分就提及到靜脈相關(guān)EC（7-10）會在免疫調(diào)節(jié)的GO中富集。

與靜脈 pEC 相比，靜脈 TEC 表現(xiàn)出與抗原呈遞（HLA-DRB1、HLA-DRB5 和 HLA-DRA)、免疫細胞募集（SELP, LIFR, and ACKR1)和抗腫瘤炎癥（CCL14, IFITM1)表達水平較低。

4. 乳腺基質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性

EC在免疫反應中的作用以及EC與免疫細胞的相互作用

microenvironmental (ME) cell

乳腺癌樣品的單細胞中獲得18082個細胞，分為27個細胞群（ME1-27）：在上皮(ME1-9)、基質(zhì)(ME10-16)和免疫細胞(ME17-27)中確定了12種主要細胞類型，包括不同類型的上皮細胞(管腔和肌上皮細胞)、血管細胞(內(nèi)皮細胞和血管周細胞)、成纖維細胞和免疫細胞(漿細胞、NK細胞、T細胞、漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)、B細胞、髓樣細胞和肥大細胞)。

T/NK細胞亞群 ：調(diào)節(jié)性T細胞（T1），常規(guī)CD4⁺ T細胞（T2），效應/記憶CD8⁺ T細胞（T3），組織駐留記憶CD8⁺ 細胞（T4），效應樣CD8⁺ 細胞（T5），細胞毒性NK細胞（T6）和趨化NK細胞（T7）。

巨噬細胞具體情況見下圖，這里就略過了~

CellPhoneDB：靜脈EC-免疫細胞相互作用，血管生成-免疫細胞相互作用

receptor-ligand interaction (RLI)

EC的免疫抑制表型可能參與極化巨噬細胞。血管生成-EC-骨髓細胞相互作用是否有助于塑造BC的腫瘤免疫微環(huán)境。

相互作用的分析還發(fā)現(xiàn)了幾種以前未被識別的相互作用（圖4f，圖中標記?的RLI）。

5. 乳腺EC代謝轉(zhuǎn)錄組的異質(zhì)性

tumor ECs (TECs)
peri-tumoral ECs (pECs)

為了探索乳腺tumor ECs 的代謝基因特征，從the Molecular Signatures Database中選擇了910個新陳代謝相關(guān)基因集的進行了GSEA來比較TEC與pECs的代謝轉(zhuǎn)錄組差異（圖5a）。與pECs相比，TEC中的代謝相關(guān)基因參與ECM重塑和氧化磷酸化，但參與脂質(zhì)代謝的基因集表達較低（圖5a）。pECs中幾個DEG參與脂肪酸（CD36，F(xiàn)ABP4，F(xiàn)ABP5和MGLL）的攝取和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運（圖5b）

GSVA分析

這里可以看出capillary ii（LIPEC，主要來自pEC，也就是綠色的點，圖5c）主要參與脂質(zhì)代謝，運輸和分解代謝。與上文的命名一致。

FABP4（TEC和pECs之間最具鑒別性的代謝基因，在LIPEC中富集）在TEC中表達較低（圖5d）。SCENIC檢測到PPARG和LXRA驅(qū)動的調(diào)節(jié)子和轉(zhuǎn)錄因子在LIPEC中的表達活性（圖5e）。

總結(jié)

1. 目前，大多數(shù)人類癌癥都是基于靶向VEGF信號傳導的，用相同的抗血管生成的策略無選擇地治療。然而，EC在組織內(nèi)和組織間都表現(xiàn)出表型異質(zhì)性。
2. EC可以作為非造血來源的細胞促進免疫反應，特別是靜脈EC亞群。
3. 不同種類的免疫細胞通過產(chǎn)生促血管生成因子來刺激血管發(fā)生。EC /免疫細胞相互作用是否可以調(diào)節(jié)BC中的腫瘤免疫和血管發(fā)生，可能是通過與Treg細胞，cDC或NK細胞的相互作用？
4. 新發(fā)現(xiàn)了一類細胞亞群乳腺毛細血管EC（LIPEC），表達參與脂質(zhì)代謝的標志物和轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ。需要進一步研究其中的機制，可能作為生物標志物。（作為生物標志物？要測單細胞作為生物標志物，會不會成本太大了點）

番外

lipid-processing 脂質(zhì)處理應該是脂質(zhì)分解，代謝以及運輸這個綜合的過程吧

乳腺癌（應該是各種腫瘤之間都有異質(zhì)性，不過，有沒有什么腫瘤不存在異質(zhì)性的？）的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性可能使患者有不同的臨床結(jié)果。腫瘤血管有助于腫瘤的生長，侵襲和轉(zhuǎn)移，與腫瘤微環(huán)境關(guān)系也比較大。目前很多雙抗也是針對了抗血管療法例如VEGF和ANGPT2/Ang-2，當然還有一些TKI。這篇文章說明了這些抗血管療法不特異針對某個癌種某些細胞亞群，就是無選擇的殺傷，所以可能存在耐藥和效應不足，所以要挑選出特定的對治療有不同反應的亞群。

后面聯(lián)系到內(nèi)皮細胞-免疫細胞-腫瘤微環(huán)境，然后還分出來了特定的脂質(zhì)相關(guān)亞群LIPEC，聯(lián)系到了轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ，加了回顧性分析，但還是不太理解這里面的邏輯關(guān)系....怎么就能知道想要回顧性的分析PPAR-γ在使用了二甲雙胍治療后對乳腺癌特異性結(jié)果的分析呢？就僅僅是因為二甲雙胍間接激活PPAR-γ？