發(fā)布時間：2009-01-21 來源：安徽省醫(yī)學協(xié)會信息中心
作者：黃佳珉，付華軍， 指導: 張前德，紀偉
【關鍵詞】 腎疾病.中醫(yī)病機;腎疾病.中醫(yī)藥療法
慢性尿酸性腎病主要是由于體內(nèi)嘌吟代謝紊亂，血尿酸升高，尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)及腎小管引起的腎小管———間質(zhì)病變。近年來，其發(fā)病率逐年增加，而且中老年男性發(fā)病率較高［1］ 。本文從中醫(yī)的辨證施治及實驗造模方法和選擇上對其進行系統(tǒng)的綜述，并且對其中存在的問題進行了闡釋。
臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、痛風性關節(jié)炎、尿酸結(jié)石，常伴有腰酸腰痛、關節(jié)腫脹或不利、神疲乏力、夜尿增多而清長，甚至嘔惡頻作、口臭、皮膚瘙癢、尿少尿閉等主要癥狀，可歸入祖國醫(yī)學“痹證”、“痛風”、“歷節(jié)病”、“白虎厲節(jié)”、“石淋”、“血尿”等范疇?！陡裰掠嗾摗ね达L論》指出:“熱血得污濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚”，“痛風者，四肢百節(jié)走痛，方書謂白虎歷節(jié)風證是也，遍身骨節(jié)疼痛，晝靜夜劇，如虎嚙之狀，名曰白虎歷節(jié)風?！保?］
1 病因病機
《內(nèi)經(jīng)》謂:“飲食居處，為其病本”。當代中醫(yī)學者時振聲 ［3］ 認為本病的病因可從外因和內(nèi)因兩方面來認識。外因主要與風、寒、濕、熱之邪侵襲有關;內(nèi)因主要責之飲食不節(jié)、嗜食肥甘、七情、勞倦等使肺失宣降，脾失健運，肝失疏泄、腎失分清泌濁、氣機升降失常，氣、血、水等運行障礙，滯留不去形成高尿酸血癥，損傷腎臟。并認為本病正氣先虛，外邪侵襲而發(fā)病，主要病位在腎，與肺、脾、肝亦密切相關。朱彩鳳等［4］ 認為濕濁、瘀阻是本病的病機關鍵。肖德才等在認同朱彩鳳觀點的同時，更進一步指出混濁蘊久化熱，形成濕、熱、瘀邪膠結(jié)，損及脾腎，出現(xiàn)脾腎兩虛，濁毒內(nèi)蘊、瘀血濕熱內(nèi)結(jié)的復雜病機。由于在出現(xiàn)蛋白尿之前，患者都有痛風反復發(fā)作。因此，有學者強調(diào)因痹而致病的重要性，傅秀蘭等 ［5］ 認為是因風寒濕邪侵襲 人體，痹阻經(jīng)絡而發(fā)病。趙兆琳等［6］ 主張內(nèi)濕致痹， 入里損腎。路志正［7］ 認為本病的病因病機主要有:血中有熱，污濁凝澀;飲食不潔，酒色過度;正氣不足，外感風、寒、暑、濕之毒;情志不暢，傷腦動神等，致內(nèi)臟功能失調(diào)，氣血偏盛，陰陽失衡，而誘發(fā)本病。認為其發(fā)病或因內(nèi)有血熱，外受風寒，涉水淋濕;或因飲食不節(jié)，恣啖肥甘，飲酒過度，損傷脾胃;或因勞倦過度，思慮傷脾所致。脾虛胃弱，升降失司，久必傷及腎氣，腎氣虛則氣化不利，清濁不分，水濕內(nèi)蘊久則化熱。內(nèi)外之邪相引，則易誘發(fā)本病。曹克光 ［8］ 認為痛風病人平素飲食不節(jié)，損傷脾胃，濕濁內(nèi)滯，聚于腎絡，日久化熱，耗傷氣血，內(nèi)及肝腎，導使肝腎不足。商憲敏 ［9］ 認為濕邪痰濁是致病的主要病因，氣血經(jīng)脈阻滯是發(fā)病的重要病機，濕性粘膩導致本病久治難愈，反復發(fā)作，腎元受損是本病轉(zhuǎn)化及加重的內(nèi)在基礎。
2 辨證治療
《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治》提出“歷節(jié)病”之名，并指出主要原因或因稟賦不足，或由調(diào)攝不慎，嗜欲無節(jié)，遂致氣血肝腎虧損，其癥有歷節(jié)痛，不可屈伸，其痛如掣，諸肢節(jié)疼痛，身體羸，腳腫如脫為主要癥狀。其提出的許多處方如甘草附子湯、烏頭湯、桂枝芍藥知母湯等等，至今仍為臨床常用的有效方劑?！兜は姆ā分杏小胺嗜酥?jié)痛，多是風濕與痰飲流注經(jīng)絡而痛，瘦人肢節(jié)痛，是血虛”，充分認識到患者的體質(zhì)問題，在治療上曾擬痛風通用方，又分上下肢選擇用藥，對后世影響很大。葉天士對于痹久不愈者，有“久痛入絡”之說，倡用活血化瘀及蟲類藥物，搜剔宣通絡脈，還提出了“新邪宜速散，宿邪宜緩攻”和虛人久痹宜養(yǎng)肝腎氣血的治痹大法，對后世影響也很大。
黃春林 ［10］ 認為痛風病變在筋骨關節(jié)，其本在脾腎，皆由先天不足，后天失調(diào)，脾腎功能障礙而致。按傳統(tǒng)辨證可分為以下幾型:（1）濕熱痹阻證 治以清熱利濕通絡，方用三炒湯加味。（2）瘀血痹阻證 治以活血化瘀，通絡止痛，方用身痛逐瘀湯加減。（3）腎虛濕熱證 治以滋陰補腎，清熱利濕，方用知柏八味湯加味。（4）腎虛石淋證 治以滋腎利濕，通淋排石，方用六味地黃湯合石韋散加減。（5）腎陰陽兩虛證:癥見痛風日久，極度乏力，面色發(fā)黃，倦怠納呆，惡心嘔吐，腰膝酸軟，舌淡胖，有齒印，苔白膩，脈細。治以陰陽兩補，方用腎氣丸加減。時振聲 ［1］ 認為痛風性腎病程較長，多數(shù)為虛實夾雜之證，因此治療上既要治本補虛，又要治標祛邪。（1）肝腎陰虛型 治以滋養(yǎng)肝腎為主，方用歸芍地黃湯加減。（2）脾腎氣虛型 治以健脾固腎為主，方用保元湯加減。（3）氣陰兩虛型 治宜氣陰兩補為主，方用黃芪地黃湯加減。（4）陰陽兩虛型 治宜陰陽雙補為主，可以桂附地黃湯加龜板膠、鹿角膠、仙茅、淫羊藿等化裁。劉云海 ［11］ 根據(jù)本病特點，將其分為以下3型辨證論治。（1）痰濁阻絡，痹阻關節(jié)型 治法:祛瘀通絡，宣肺利濕，治宜桃紅四物湯合五苓散加減。（2）脾腎虧虛，水濕不化型 治法:溫補脾腎，化氣行水，方藥:濟生腎氣丸合參苓白術(shù)散加減。（3）脾腎衰敗，濕濁滯留型 治法:通腑瀉濁，扶正固脫。方藥:溫腎解毒湯合大承氣湯加減。韓洪12］ 用防己黃芪湯加減，強健脾腎、運化水濕、活血化瘀達到了降低血尿酸、血肌酐的治療，久服未發(fā)現(xiàn)毒副作用。張國勝等 ［13］ 自擬益腎蠲痹方（杜仲、生黃芪、當歸、女貞子、山茱萸、山藥、枸杞子、旱蓮草、白花蛇舌草、川牛膝、土茯苓、桂枝、川芎、瞿麥）治療痛風性腎損害取得一定效果，中藥組方能明顯減少血尿酸和尿蛋白從而保護了腎臟。孫勁松等 ［14］ 用加味地黃湯治療痛風性腎病結(jié)果顯示治療組臨床癥狀和實驗室指標改善均優(yōu)于對照組。另外，宋文沖 ［15］ 虎參痛風膠囊、王艷玲［16］ 護腎痛風泰沖劑、張史昭［17］ 痛風Ⅰ號膠囊等中成藥在實驗或臨床上都證實有較好的療效。
3 實驗模型研究
3.1 動物選擇 由于人類缺乏尿酸酶，而大多數(shù)動物包括哺乳動物，體內(nèi)存在尿酸酶，可以將尿酸進一步分解為尿囊素。尿囊素為無毒物質(zhì)，水溶性良好，極易隨尿排出體外，很少在體內(nèi)蓄積，也不會在組織內(nèi)形成痛風石，造成損害 ［25］ 。因此，要在哺乳動物小鼠、大鼠建立高尿酸腎病模型是相當困難。
理想實驗動物模型應為靈長類猴，但是實際情況下， 條件限制，不得不選用常見實驗動物。對于高尿酸血癥腎病模型，多選用大鼠，大鼠繁殖力強，易飼養(yǎng)，體型合適，給藥容易，采樣定量合適方便，適用于進行藥物毒理、藥效評價及新藥篩選等研究，同時大鼠對炎癥反應敏感，方便觀察腎臟、脾臟的病理變化。目前所選用作高尿酸腎病的大鼠主要為Spargue-Dawley大鼠和Wistar大鼠。停藥后，大鼠有自然恢復趨勢，但周期長（>52d）。一般選擇雄性動物，雌鼠個體之間血尿酸值波動較大，由于老年動物排泄尿酸能力降低，更易模型的制備，但是死亡率增加，試驗中一般仍選用年輕動物 ［18］ 。
3.2 模型實驗方法 目前動物造模的機理主要為增加尿酸攝入和抑制腎小管尿酸的分泌，從而增加尿酸在體內(nèi)蓄積，引起高尿酸性腎病。促進尿酸生成的藥物有腺嘌呤、次黃嘌呤、尿酸、酵母等，由于沙丁魚中富含嘌呤，因此可作為疾病的誘因。抑制腎小管尿酸分泌的藥物有乙胺丁醇、煙酸等。另外，根據(jù)嚙齒動物尿酸代謝中出現(xiàn)的尿酸酶，給予尿酸酶抑制劑氧嗪酸（oxonic acid）。Wu-X［19］ 等通過胚胎干細胞同源性重組，破壞小鼠尿酸氧化酶基因，再用基因重組法，獲得尿酸酶缺乏的突變小鼠，造成高尿酸血癥模型小鼠，但該法使半數(shù)以上的突變小鼠不能存活4周。很難用于實驗研究［17］ 。Bluestone等給2個月雄性大鼠飼喂氧嗪酸（oxonicacid）抑制動物肝臟內(nèi)的尿酸分解酶，從而在動物體內(nèi)建立了較理想的尿酸性腎病模型［20］ 。張超 ［21］ 用雄性大鼠分別給予低（1g.kg）、中（2g.kg）、高（4g.kg）劑量腺嘌呤飼喂大鼠，結(jié)果示中劑量組大鼠于實驗第3d血尿酸水平升高，可持續(xù)1周。第10d出現(xiàn)腎功能損害，并可見間質(zhì)性腎炎改變?？勺鳛橛^察藥物預防作用的高尿酸血癥及尿酸性腎病動物模型。周小舟［22］ 等用腺嘌呤300mg.kg·d灌胃大白鼠，實驗21d已產(chǎn)生大量蛋白尿，尿素和肌酐明顯增加，同時表現(xiàn)低蛋白血癥和高血脂癥，肉眼見腎臟增大、蒼白、表面凹凸不平，光鏡下見腎小管和間質(zhì)有許多針狀結(jié)晶、異物肉芽腫形成，腎小管擴張等病變。此種動物模型造成的腎損害并不是由于血尿酸升高到一定程度出現(xiàn)腎小管功能異常后影響至腎小球而造成的，而是因為腎小管排泄障礙致肌酐、尿素氮、尿酸同步上升，尿酸升高只是其癥狀之一，與尿酸性腎病的病程變化不一致，此其一;其二，該模型是腎后梗阻性病變，亦屬繼發(fā)性高尿酸血癥;其三腺嘌呤有毒性，大量服用時動物死亡率高。奚九一
［23］ 等人用健康雄性Wistar大鼠建立大鼠高尿酸血癥腎損害動物模型，將腺嘌呤和乙胺丁醇分別給予50mg.kg，250mg.kg;100mg.kg，250mg.kg;200mg.kg，250mg.kg;建立低、中、高3個劑量組，把配比的造模藥溶于2ml蒸餾水中灌胃，通過實驗，認為以下2個因素非常重要;①灌胃比進食效果好，避免了由于大鼠攝入腺嘌呤飼料不均而致的血尿酸變化不均勻。②乙胺丁醇可以抑制尿酸的排泄，增加了尿酸在體內(nèi)的蓄積。中劑量組大鼠一般情況尚可，存活時間相對長，作為高尿酸血癥腎損害動物模型較為合適。
4 小結(jié)
中醫(yī)學認為，本病的基本病機是正虛、邪實，其虛乃飲食不節(jié)損傷脾胃，濕濁內(nèi)滯聚于腎絡，日久化熱，耗傷氣血，內(nèi)及肝腎，導致肝腎不足;其實為水濕、痰濁、瘀血交阻，致肝脾腎虛損，氣血運行不暢，進一步加重水濕、痰濁、瘀血瘀滯臟腑經(jīng)絡。根據(jù)這一病變機理，中醫(yī)以清熱利濕泄?jié)帷⒒钛鲋雇吹确ㄖ纹錁藢?，以益腎養(yǎng)肝健脾法治其本虛。尿酸性腎病的動物模型制備雖然有很多種，但是將這些造模方法進行對比，從中發(fā)現(xiàn)更為穩(wěn)定、可靠、合理的造模方法，還有大量的工作要做。由于酵母造模的方法類似與人類進食高嘌呤食物所導致的高尿酸血癥，所以，用酵母造模法，再加以一定劑量的尿酸酶抑制劑而致高尿酸腎病動物模型，可能會取得更好的效果。使用造模藥物后，出現(xiàn)不同程度的腎損害，是屬于造模藥物的副反應還是由于高尿酸血癥導致的并發(fā)癥，這是個尚須商榷的問題，需要進一步研究，以制備出更符合人類高尿酸腎病機理的模型。
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