惡性腫瘤是一大類嚴重威脅人類健康并危及人類生命的疾病。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)中藥有效成分之一的中藥多糖具有很好的免疫調節(jié)抗腫瘤作用，在一定劑量范圍內能夠增強機體免疫功能或使紊亂的機體免疫狀態(tài)恢復正常。但是，惡性腫瘤患者大都存在免疫力低下以及免疫功能紊亂的現(xiàn)象。對惡性腫瘤患者手術前后免疫功能的研究發(fā)現(xiàn)，手術打擊可使機體免疫功能明顯降低，且自然恢復需要較長的一段時間，而術后初期主要是依靠機體自身的免疫力來殺滅殘留的腫瘤細胞以及抑制其生長、分化、浸潤、轉移。腫瘤的形成和發(fā)展與宿主免疫監(jiān)視功能的異常及腫瘤細胞自身逃避免疫監(jiān)視能力的提高有關，利用細胞因子提高宿主免疫能力，破壞腫瘤細胞的免疫逃逸功能是腫瘤生物治療的重要策略。
1 腫瘤的免疫逃逸
人體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，能正確識別自己和非己，對非己物質進行免疫應答。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中會出現(xiàn)一些新抗原，這些非己物質能被機體免疫系統(tǒng)識別和殺傷。因此，人體可以通過天然和獲得性免疫反應抵抗腫瘤。然而，現(xiàn)實條件下腫瘤卻極少能自然消退，相反，腫瘤細胞在人體免疫功能的作用下仍能發(fā)展、轉移，說明腫瘤病人體內存在廣泛的免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸是腫瘤細胞通過自身或微環(huán)境的改變來逃避機體的免疫識別和攻擊，即腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與機體的免疫功能，同時也與腫瘤細胞的免疫抑制作用密切相關。
1. 1 腫瘤產生的細胞因子和免疫抑制 迄今已知，可為腫瘤細胞分泌的免疫抑制分子約有20 余種，其中報道較多且免疫抑制作用較強的有: 轉化生長因子-β1( TGF-β1) 、前列腺素 E2( PGE2) 、血管內皮生長因子( VEGF) 、白細胞介素-10( IL-10) 、白細胞介素-6( IL-6) 、白細胞介素-4( IL-4) 和環(huán)氧合酶( COX-2) 等。
腫瘤細胞通過自分泌 － 旁分泌途徑能分泌免疫抑制性細胞因子，如轉化生長因子 β( TGF-β) 、白細胞介素-10 ( IL-10) 、血管內皮生長因子( VEGF) 和白細胞介素-4( IL-4) 等，使腫瘤局部形成一個深度免疫抑制區(qū)，不僅使身在其中的免疫細胞功能受到嚴重抑制，甚至功能正常、活化的免疫細胞，一旦進入此環(huán)境也將成為免疫功能抑制的“沉默”細胞，是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。
1. 2 腫瘤的免疫逃逸機制 腫瘤細胞可通過多種途徑逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，包括樹突狀細胞抗原遞呈能力的下降、T 細胞應答能力下降或缺失、免疫抑制因子、腫瘤抗原表達減少及 HLA 處理能力的下降、免疫調節(jié)細胞、對腫瘤細胞的免疫選擇、負向調節(jié)途徑、腫瘤細胞本身的抗殺傷作用、Fas/ FasL 的反擊等。
1. 2. 1 Fas /FasL 在腫瘤免疫逃逸中的作用 在腫瘤患者體內，具體執(zhí)行殺傷腫瘤細胞的是腫瘤細胞周圍的腫瘤浸潤淋巴細胞( tu-mor infiltrating lymphocytes，TIL) 。TIL 一方面表達 FasL，另一方面也大量表達Fas，TIL 在活化增殖后大量表達 Fas，caspase-8 募集在Fas 分子的胞內信號區(qū)，同時抗凋亡分子 Bcl-xL 水平下降，結果使 TIL 變得對凋亡非常敏感。研究表明，某些腫瘤細胞如人結腸癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤細胞表面均有 FasL 表達。這樣，腫瘤細胞可通過 Fas/FasL誘導 TIL 細胞凋亡，而腫瘤細胞自身逃逸免疫監(jiān)控。
1. 2. 2 T 細胞 由于 T 淋巴細胞抗原在腫瘤細胞表面的異常表達，腫瘤細胞處于去分化狀態(tài)，可使 T 細胞識別腫瘤抗原受阻而逃避機體的免疫監(jiān)視。同時，隨著腫瘤臨床分期的增加，外周血 T 淋巴細胞亞群受到抑制的程度逐漸增強，表明腫瘤患者免疫功能的削弱可能是腫瘤進展的結果。同時，活化 T 細胞和記憶T 細胞的死亡調控，以及腫瘤微環(huán)境對這種調控所產生的影響，都與腫瘤逃避免疫監(jiān)視作用息息相關。活化 T 細胞的細胞死亡方式主要有兩種，即活化誘導的細胞死亡( activation induced cell death，AICD) 和活化T 細胞自發(fā)死亡( T cell autonomous death，ACAU)。腫瘤的免疫逃逸機制與機體對腫瘤的免疫應答之間存在著極為復雜的辨證關系，通過對機體 T 淋巴細胞亞群免疫作用的研究及對腫瘤免疫逃逸機制的了解，對臨床的免疫治療、預后判斷及療效評價具有一定的指導意義。
2 中藥的免疫促進作用
中藥在機體免疫系統(tǒng)調節(jié)方面的前景廣闊，一方面，中藥可以增強機體細胞免疫及體液免疫功能，促進淋巴細胞、單核巨噬細胞以及造血干細胞的生理功能;另一方面，中藥也具有免疫抑制功能，能減少炎性因子的釋放，抑制或消除抗體的產生，抑制 T 細胞的增殖等。
2. 1 中藥對免疫細胞的促進作用
2. 1. 1 中藥對紅細胞的免疫促進作用 在抗腫瘤免疫中，以細胞免疫為主，細胞免疫涉及多種免疫細胞，其中紅細胞是非專職天然免疫細胞，在血循環(huán)中數(shù)量巨大。紅細胞是淋巴細胞活性調節(jié)器，通過調節(jié)紅細胞免疫活性可改善 T 淋巴細胞活性，紅細胞不但能免疫黏附酵母菌和腫瘤細胞，而且胞漿中具有含量豐富自然殺傷細胞( NK) 增強因子( NKEF) ，可明顯增強NK 細胞對腫瘤細胞的殺傷。五味子多糖能夠改善S180 荷瘤小鼠紅細胞生理功能，其參與抗腫瘤作用的可能機制是: 維持 S180 荷瘤小鼠紅細胞胞內低 Ca2 +穩(wěn)態(tài)，提高紅細胞膜的自我封閉能力，改善紅細胞膜的流動性，恢復紅細胞表面帶電性能，有利于其表面免疫黏附腫瘤細胞的功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用。
2. 1. 2 中藥對樹突狀細胞的免疫促進作用 樹突狀細胞( dendritic cells，DC) 是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強，廣泛分布于皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸道黏膜等機體防御第一線的專職抗原呈遞細胞，是腫瘤組織中主要的、也是最有效的抗原提呈細胞。靈芝多糖也能促進 IL-12 P40mＲNA 在樹突狀細胞中的表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓來源的樹突狀細胞( DC) 經 P815 腫瘤抗原沖擊致敏后，其誘導產生的特異性細胞毒 T 淋巴細胞( CTL)對 P815 具殺傷作用，而靈芝多糖可以增強 CTL 的殺傷作用。此增強作用可能與靈芝多糖能促進 CTL 細胞的 IFN-γ mＲNA 轉錄及蛋白表達，以及顯著促進CTL 中的顆粒酶 B 在基因轉錄和蛋白表達有關。同時，復方中藥在體外對外周血 DC 的干預作用，發(fā)現(xiàn)復方中藥可明顯使 DC 的 CD83 和 CD86 表達升高，增強 DC 的抗原遞呈能力，從而促進 DC 對同種異體混合淋巴細胞的刺激作用。
2. 1. 3 中藥對 T 細胞的免疫促進作用 T 淋巴細胞是一類介導細胞免疫功能的免疫活性細胞，是機體免疫系統(tǒng)內功能最重要的一大細胞群，分為輔助性 T 淋巴細胞( CD4) 和抑制性/細胞毒性 T 淋巴細胞( CD8) 。T 細胞亞群作為反映宿主免疫調節(jié)能力的主要參數(shù)，尤其是 CD4+/ CD8+更能反映機體免疫狀態(tài)和抗腫瘤能力?，F(xiàn)代研究證明中藥復方、單味中藥中的有效成分可以通過影響 T 細胞的活化增殖、分泌細胞因子和發(fā)揮細胞殺傷作用來增強 T 細胞介導的免疫反應。
2. 2 中藥對細胞因子及免疫器官的免疫促進作用近幾年研究表明，多種中藥有效成分，如黃芪多糖、香菇多糖、蟲草多糖、枸杞子多糖等，以及補益方劑四君子湯、補中益氣湯、四物湯、當歸補血湯、六味地黃湯、金匱腎氣丸等均可促進細胞因子的產生，調節(jié)機體的免疫功能，維持機體的生理平衡。
Cbl-b( casitas B-cell lineage lymphoma-b) 為一種高度保守的 ＲING 家族 E3 泛素連接酶，Cbl-b 是調節(jié) T細胞激活和耐受的關鍵分子，增強 Cbl-b 的表達能誘導免疫耐受，防止自身免疫病的發(fā)生; 抑制 Cbl-b 的表達或功能夠改善腫瘤患者 T 細胞無能狀態(tài)，打破自身免疫耐受。過繼轉移 Cbl-b-/-CD8 + T 細胞為腫瘤免疫治療提供了新的方法。
熱激蛋白( heat shock proteins，HSP，曾稱熱休克蛋白) 是一類廣泛存在于原核、真核生物細胞內的熱應激蛋白質，和 HSP 受體結合發(fā)揮應激、抗感染、抗腫瘤作用。HSP 受體在機體抗腫瘤方面扮演著雙重角色:
一方面表達于 APC 等免疫細胞表面識別并結合腫瘤細胞釋放的 HSP，從而激活 T 細胞、單核 － 巨噬細胞發(fā)揮抗腫瘤作用; 另一方面，一些 HSP 受體表達于腫瘤細胞表面通過發(fā)揮信號分子作用促進腫瘤的增殖與侵襲。
研究發(fā)現(xiàn)各種中藥免疫增強劑對于免疫器官生長發(fā)育以及免疫功能的發(fā)揮具有明顯的促進作用。如半枝蓮多糖能夠抑制 HepA 小鼠腫瘤生長，增加免疫器官重量，促進體內 IL-2 的產生，提高小鼠單核吞噬細胞功能，說明半枝蓮多糖作為生物誘導劑能夠增強HepA 荷瘤小鼠的免疫功能，從而起到抗肝癌作用。
3 中藥的免疫抑制作用
免疫調節(jié)作用的正常發(fā)揮對維持機體內環(huán)境穩(wěn)定具有重要的意義，免疫功能過強會導致機體產生炎癥、超敏反應、自身免疫性疾病等病理過程，破壞正常的免疫平衡，造成各組織器官損傷。即機體的免疫系統(tǒng)能識別并消除突變的細胞，阻止腫瘤的生成，但也能抑制機體的抗腫瘤免疫反應。其抑制作用主要表現(xiàn)在: ①炎癥微環(huán)境對腫瘤發(fā)展轉移的促進; ②MDSC、Treg 等免疫抑制細胞的招募; ③腫瘤微環(huán)境中 T 細胞、TAM細胞、DC 等免疫細胞功能的改變。中藥可以從抑制炎癥反應過程，抑制超敏反應的發(fā)生，對自身免疫性疾病的治療以及抑制排斥反應的發(fā)生等多角度對過強的免疫反應起抑制作用。
4 問題與展望
中藥免疫學大量研究結果表明，中藥及其方劑可增強和恢復免疫功能，中藥免疫研究取得了一定成績，但從整體情況看仍存在一些問題，如研究水平參差不齊、對臨床方藥缺乏統(tǒng)一篩選、實驗的選擇缺乏統(tǒng)一標準甚至存在相反的報道，缺乏中藥毒理學研究等。因此，今后的研究重點應放在藥物與人體、藥物與藥物的相互作用上。總之，隨著社會的進步，人類衰老性疾病、腫瘤、病毒、感染性疾病等已成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的焦點和難點，“未病先防”將成為醫(yī)學發(fā)展的大方向。
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