隨著醫(yī)療條件的改善和新藥的應(yīng)用,糖尿病患者生存期明顯延長(zhǎng)，某些急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒非酮癥高滲性昏迷以及嚴(yán)重感染等已經(jīng)明顯減少,同時(shí)慢性并發(fā)癥越來(lái)越多見(jiàn)，例如糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)損害、糖尿病性腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變等。許多糖尿病患者缺少“三多一少”的典型臨床癥狀,常以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹髟V,例如先以腦血管病、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等就診,在檢查中才發(fā)現(xiàn)原發(fā)疾病為糖尿病。隨著人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害認(rèn)識(shí)的不斷提高和新的檢查手段(如MRI、PET、肌電圖及神經(jīng)肌肉活檢等)的普遍應(yīng)用,糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率明顯提高,達(dá)50%以上，是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥。
發(fā)病機(jī)制和病理改變
糖尿病引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷復(fù)雜多樣,可侵及腦、脊髓和周圍神經(jīng),其機(jī)制也較復(fù)雜,目前認(rèn)為主要有以下學(xué)說(shuō):
1.糖代謝異常包括非酶促蛋 白質(zhì)的糖基化和多元醇、肌醇代謝異常。蛋白質(zhì)的非酶糖基化是糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)中的氨基結(jié)合形成糖基化蛋白質(zhì)的反應(yīng)過(guò)程。高血糖可致神經(jīng)髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化明顯增強(qiáng)，影響了與神經(jīng)分泌及軸索傳導(dǎo)相關(guān)的微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。非酶糖基化還可影響一些基質(zhì)蛋 白對(duì)周圍神經(jīng)纖維的營(yíng)養(yǎng)作用。另外,高血糖可使多元醇通路活性增強(qiáng),大量的葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化生成較多的山梨醇和果糖,而神經(jīng)組織內(nèi)缺少果糖激酶,造成山梨醇和果糖的堆積，導(dǎo)致神經(jīng)纖維內(nèi)滲透壓增高,進(jìn)而引起神經(jīng)纖維水腫、變性、壞死。葡萄糖和山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的積聚造成神經(jīng)組織對(duì)肌醇的攝取減少,不僅影響Na* -K*-ATP酶活性,而且導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘及軸索變性。
2.微血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)低灌注長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致血脂代謝異常,微血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明樣變性、糖蛋白沉積、管腔狹窄等,引起微循環(huán)障礙,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧,后者可引起自由基生成增多,氧化反應(yīng)增強(qiáng),造成神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能損害。
3.神經(jīng)生長(zhǎng)因子( nerve growth factor, NGF ).胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 ( insulin-like growthfactors,IGFs-1)NGF對(duì)交感神經(jīng)元和部分感覺(jué)神經(jīng)元神經(jīng)起營(yíng)養(yǎng)支持作用,糖尿病神經(jīng)病變時(shí)皮膚和肌肉組織內(nèi)NGF減少。另外,NGF與胰島素在結(jié)構(gòu)上相似，部分糖尿病患者體內(nèi)出現(xiàn)的胰島素抗體可以與NGF發(fā)生交叉反應(yīng),使NGF減少,這也提示了糖尿病神經(jīng)病變可能與自身免疫因素有關(guān)。IGFs-1具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)的作用,胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素和IGFs-1作用降低,從而發(fā)生糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)病變。
4.氧化應(yīng)激正常的葡萄糖代謝從糖酵解開(kāi)始,糖酵解過(guò)程能夠提供還原性物質(zhì)抵抗內(nèi)、外源性活性氧所造成的氧化應(yīng)激。在高糖條件下活性氧的生成增加,超氧化物的過(guò)度生成會(huì)抑制磷酸甘油醛脫氫酶,通過(guò)其他途徑來(lái)提高葡萄糖的利用，如蛋白激酶C( protein kinase C , PKC)途徑和蛋白糖基化終末產(chǎn)物( advanced glycatin end products , AGEs)途徑。氧化應(yīng)激導(dǎo)致早期炎癥和內(nèi)皮損傷,從而引起血管炎癥和BBB損傷,還可通過(guò)誘導(dǎo)不平衡線粒體的裂變引起糖尿病神經(jīng)病變。目前的抗氧化劑代表藥物α-硫辛酸可以抑制神經(jīng)功能退化，已經(jīng)用于改善患者臨床癥狀。
5.自身免疫因素部分患者血清中可以查到抗神經(jīng)節(jié)抗體及抗磷脂抗體等,這些抗體不僅直接損傷神經(jīng)組織,也影響到供應(yīng)神經(jīng)的血管導(dǎo)致神經(jīng)組織的血液循環(huán)障礙。對(duì)糖尿病性神經(jīng)病變患者的腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)束膜和神經(jīng)內(nèi)膜處均有IgG、IgM和補(bǔ)體C3沉積,其發(fā)生機(jī)制可能與高血糖引起的神經(jīng)血管屏障破壞有關(guān)。
6.炎癥反應(yīng)黏附分子有維持正常炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的作用。糖尿病神經(jīng)病變患者比無(wú)神經(jīng)病變的糖尿病患者的P2選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1基礎(chǔ)值高,導(dǎo)致周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示這些炎癥因子可能參與了神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。
7.遺傳因素部分患者的糖尿病性神經(jīng)病變與糖尿病的嚴(yán)重程度不一定平行,這可能與個(gè)體的遺傳易感性有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)有幾種基因,其中醛糖還原酶基因多態(tài)性與糖尿病微血管病變密切相關(guān),但遺傳在糖尿病神經(jīng)病變中的作用尚待進(jìn)一步研究。
8.其他因素蛋白激酶C、必需脂肪酸、前列腺素等代謝失調(diào)均可引起神經(jīng)膜結(jié)構(gòu)和微血管改變。氨基己糖代謝異常、脂代謝異常、維生素缺乏、亞麻酸的轉(zhuǎn)化、N-乙?；?L肉毒素減少、Na*泵失調(diào)等均可能與糖尿病性神經(jīng)病變有關(guān)。
糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變分類見(jiàn)表23-4。
糖尿病引起的腦血管病參見(jiàn)腦血管病章節(jié),其他治療見(jiàn)相關(guān)章節(jié)。下面就幾個(gè)常見(jiàn)的糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥加以敘述。
一、 糖尿病性多發(fā)性周圍神經(jīng)病
糖尿病性多發(fā)性周圍神經(jīng)病(diabeticpolyneuropathy)又稱為對(duì)稱性多發(fā)性末梢神經(jīng)病(distalsymmetric neuropathy) ,是最常見(jiàn)的糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,病變通常為對(duì)稱性,下肢重于上肢，以感覺(jué)神經(jīng)和自主神經(jīng)癥狀為主,而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀較輕。
臨床表現(xiàn)
1.慢性起病,逐漸進(jìn)展。多數(shù)對(duì)稱發(fā)生,不典型者可以從一側(cè)開(kāi)始發(fā)展到另- - 側(cè)，主觀感覺(jué)明顯而客觀體征不明顯。有些神經(jīng)癥狀明顯但無(wú)明顯糖尿病癥狀,甚至空腹血糖正常糖耐量異常,此時(shí)需通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)才能明確診斷。
2.感覺(jué)癥狀通常自下肢遠(yuǎn)端開(kāi)始，主要表現(xiàn)為燒灼感、針刺感及電擊感,夜間重,有時(shí)疼痛劇烈難以忍受而影響睡眠。還可以出現(xiàn)肢體麻木感、蟻?zhàn)吒械雀杏X(jué)異常,活動(dòng)后好轉(zhuǎn),可有手套襪套狀感覺(jué)減退或過(guò)敏。
3.自主神經(jīng)癥狀較為突出?？沙霈F(xiàn)體位性低血壓。此外,皮膚、瞳孔、心血管、汗腺和周圍血管、胃腸、泌尿生殖系統(tǒng)均可受累。
4.肢體無(wú)力較輕或無(wú), 一般無(wú)肌萎縮。查體時(shí)可見(jiàn)下肢深、淺感覺(jué)和腱反射減弱或消失。
二、糖尿病性單神經(jīng)病
糖尿病性單神經(jīng)病( diabetic mononeuropathy )是指單個(gè)神經(jīng)受累,可以侵犯腦神經(jīng),也可以侵犯脊神經(jīng),如果侵犯兩個(gè)以上神經(jīng)稱為多發(fā)性單神經(jīng)病。腦神經(jīng)主要以動(dòng)眼神經(jīng)、展神經(jīng)、滑車神經(jīng)和面神經(jīng)常見(jiàn)。脊神經(jīng)常侵犯腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、腋神經(jīng),少數(shù)可侵及膈神經(jīng)和閉孔神經(jīng)。
臨床表現(xiàn)
糖尿病性.單神經(jīng)病主要是血液循環(huán)障礙所致,多數(shù)患者可見(jiàn)較明顯的軸索變性及程度不等的節(jié)段性脫髓鞘,細(xì)小的感覺(jué)纖維受損較為顯著。以急性或亞急性起病者居多,臨床表現(xiàn)為受損神經(jīng)相應(yīng)支配區(qū)域的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙,肌電圖檢查以神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢為主。病程可持續(xù)數(shù)周到數(shù)月,治療與多發(fā)性周圍神經(jīng)病相同。
三、糖尿病性自主神經(jīng)病
80%的糖尿病患者有不同程度的自主神經(jīng)受損,可以發(fā)生在糖尿病的任何時(shí)期,但最易發(fā)生在病程20年以上和血糖控制不良的患者中。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng),有髓纖維和無(wú)髓纖維均可受累。影響到心臟、血管及汗腺自主神經(jīng)時(shí)出現(xiàn)汗腺分泌異常、血管舒縮功能不穩(wěn)定,表現(xiàn)為四肢發(fā)冷、多汗或少汗、皮膚干燥,有15%的糖尿病患者合并有體位性低血壓;影響到瞳孔導(dǎo)致瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍稱為糖尿病性異常瞳孔。
較常見(jiàn)的糖尿病性自主神經(jīng)病( diabetic autonomic neuropathy)有:
1.糖尿病性胃腸自主神經(jīng)病( diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy )糖尿病常引起胃、腸自主神經(jīng)損害,導(dǎo)致其功能紊亂，包括胃輕癱腹瀉便秘等。
2.糖尿病性膀胱功能障礙( diabetic bladder dysfunction) 13% 的糖尿病患者合并有膀胱功能障礙,出現(xiàn)排尿困難,膀胱容量增大,稱為低張力性大容量膀胱。由于膀胱內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間有殘余尿,因此常反復(fù)發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。
3.糖尿病性性功能障礙( diabetic sexual dysfunction )男 性糖尿病患者有接近半數(shù)出現(xiàn)陽(yáng)痿,它可以是糖尿病自主神經(jīng)障礙的唯一表現(xiàn),其原因可能是由于骶部副交感神經(jīng)受損所致。40歲以下的女性患者38%出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，此外還有性冷淡和會(huì)陰部瘙癢。
四、糖尿病性脊髓病
糖尿病性脊髓病( diabetic myelopathy) 是糖尿病少見(jiàn)的并發(fā)癥,主要包括脊前動(dòng)脈綜合征、糖尿病性肌萎縮和糖尿病性假性脊髓癆。
1.糖尿病性肌萎縮(diabeticamyotrophy)約占糖尿病的0.18%,是糖尿病性腰段神經(jīng)根病變,為免疫介導(dǎo)的微血管神經(jīng)外膜病變。多見(jiàn)于老年2型糖尿病患者，體重減輕、血糖變化時(shí)容易發(fā)生。多為亞急性起病,主要累及骨盆帶肌,特別是股四頭肌,往往肌萎縮明顯,而肌無(wú)力非常輕微。
常以單側(cè)下肢近端無(wú)力萎縮開(kāi)始,病情進(jìn)展后約有半數(shù)患者雙側(cè)下肢近端受累,偶可累及下肢遠(yuǎn)端,部分患者有劇烈的神經(jīng)痛但查體卻無(wú)感覺(jué)異常。肌電圖顯示以支配近端肌肉和脊旁肌為主的神經(jīng)源性損害。
2.糖尿病性假性脊髓癆( diabetic pseudomyelanalosis )脊髓的后根和后索受累引起的,臨床表現(xiàn)為深感覺(jué)障礙,患者多出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、夜間行走困難走路踩棉花感,閉目難立征陽(yáng)性。
五、糖尿病腦病
糖尿病腦病( dabeie encpalpaly ,DE)是由糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙、行為缺陷和大腦神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。糖尿病腦病不同于糖尿病引起的腦血管病，該病主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力的下降、記憶功能減退時(shí)間空間定向力減退、語(yǔ)言能力、理解判斷和復(fù)雜信息處理能力下降,嚴(yán)重的可發(fā)展為癡呆。糖尿病腦病以腦萎縮、活性氧聚集腦血管病為病理特點(diǎn),其在病理生理以及發(fā)病機(jī)制上與阿爾茨海默病有很多相似之處。
臨床表現(xiàn)
糖尿病腦病以學(xué) 習(xí)能力、記憶能力、語(yǔ)言表達(dá)能力及判斷能力下降為主要表現(xiàn),同時(shí)可伴有淡漠、目光呆滯反應(yīng)遲鈍等,嚴(yán)重的患者生活不能自理。其中學(xué)習(xí)記憶障礙是糖尿病腦病的典型表現(xiàn)。不同類型的糖尿病其認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式可不相同。1型糖尿病腦病患者主要以聯(lián)想記憶學(xué)習(xí)能力及注意力障礙為主,而2型糖尿病腦病患者主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶障礙。
診斷與鑒別診斷
根據(jù)上述分類和相應(yīng)的臨床表現(xiàn),結(jié)合血糖升高或糖耐量異常等診斷不難。腦血管病需進(jìn)行頭部CT、MRI檢查;脊髓血管病多數(shù)可通過(guò)MRI檢出;周圍神經(jīng)病診斷主要依據(jù)感覺(jué)和自主神經(jīng)癥狀、血糖異常、肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。需注意與農(nóng)藥、重金屬和一些有機(jī)化合物中毒引起的多發(fā)性周圍神經(jīng)病相鑒別,仔細(xì)詢問(wèn)病史有助于診斷。此外還應(yīng)注意與癌性周圍神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病及遺傳性周圍神經(jīng)病鑒別。值得一提的是 ,有些年輕患者應(yīng)與晚發(fā)的遺傳性周圍神經(jīng)病,特別是遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性神經(jīng)病的I型和II型鑒別。后者部分患者合并糖尿病，其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也同樣受累并可出現(xiàn)肌肉萎縮，檢查常有家族遺傳史,神經(jīng)活檢和基因檢測(cè)等有時(shí)可幫助鑒別。
糖尿病腦病的診斷目前尚無(wú)明確的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病的檢測(cè)可通過(guò)認(rèn)知功能量表進(jìn)行篩查。常用的量表包括:簡(jiǎn)易智能量表( MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表( MoCA)、韋氏記憶量表韋氏智能量表。鑒別診斷需要排除其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能下降,尤其是需要與血管性癡呆以及阿爾茨海默病等可引起認(rèn)知功能障礙的疾病相鑒別。
治療
首要的是將血糖控制在理想范圍內(nèi),包括控制飲食、口服降糖藥、使用胰島素等,但一定要注意避免治療中低血糖的發(fā)生。其次，由于糖尿病性神經(jīng)病變多以髓鞘改變?yōu)橹?，故B族維生素的使用非常重要。同時(shí)可應(yīng)用-些改善循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物。治療的同時(shí)應(yīng)注意血脂的控制,因?yàn)樵谟刑悄虿〉那闆r下,高血脂使動(dòng)脈硬化加重,從而加重血管的狹窄及增加缺血性腦血管病的發(fā)生，一般應(yīng)將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)控制在2. 6mmo/L( 100mg/dI)以下;自發(fā)性疼痛可給予卡馬西平、苯妥英鈉,情緒不穩(wěn)可用抗焦慮和抗抑郁藥物。自主神經(jīng)癥狀治療比較困難,可對(duì)癥治療。
對(duì)于糖尿病腦病輕度認(rèn)知功能障礙的患者可考慮采用綜合干預(yù)方法,如地中海飲食法，以蔬菜、魚(yú)、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主,加強(qiáng)體育鍛煉以及進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練,注意維生素E及微量元素的攝入;對(duì)于中、重度認(rèn)知功能障礙的患者可考慮給予乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊)或NMDA受體拮抗劑(美金剛)治療。
預(yù)后
糖尿病性周圍神經(jīng)病治療效果不佳,有些患者可發(fā)展成厭食、體重下降、抑郁及焦慮,甚至惡病質(zhì)狀態(tài)。部分患者出現(xiàn)頑固性肢端潰瘍、壞死及反復(fù)感染導(dǎo)致敗血癥。
聯(lián)系客服
