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2019年11月15日，百濟(jì)神州公司宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA?，英文通用名zanubrutinib）通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

這標(biāo)志著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥，實(shí)現(xiàn)中國(guó)原研新藥出?！傲愕耐黄啤?。此外，這也是百濟(jì)神州首款獲批的自主研發(fā)產(chǎn)品，是公司發(fā)展歷程中的又一重要里程碑。

11月18日上午10點(diǎn)，百濟(jì)神州召開(kāi)了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會(huì)”。百濟(jì)神州的四位高管人員與三位臨床專(zhuān)家，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報(bào)上市各個(gè)階段的決策和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

動(dòng)脈網(wǎng)將其中重點(diǎn)內(nèi)容整理如下：

1、百濟(jì)神州選擇研發(fā)專(zhuān)一的BTK抑制劑，而沒(méi)有盲目選擇多靶點(diǎn)；

2、兩項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)之一完全在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)開(kāi)始發(fā)揮作用；

3、中國(guó)臨床試驗(yàn)獲全球性認(rèn)可，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)首次接受FDA核查，結(jié)果零缺陷；

4、7年6個(gè)月就獲批，申請(qǐng)節(jié)奏緊湊，澤布替尼突破性療法認(rèn)定中，F(xiàn)DA要求的主要材料均提前準(zhǔn)備并及時(shí)上傳；

5、腫瘤無(wú)法被治愈，但是可以轉(zhuǎn)化為慢性病進(jìn)行管理。澤布替尼成功的將套細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化為慢性病。

 澤布替尼研發(fā)歷程

“當(dāng)時(shí)我們想做的是best-in-class，但是做best-in-class是非常不容易的，因?yàn)橐獙?duì)前期藥物有一個(gè)充分了解。我們選擇BTK抑制劑進(jìn)行研發(fā)的關(guān)鍵是，我們認(rèn)為伊布替尼有自己的弱點(diǎn)，而我們有能力研發(fā)出更好的藥。”汪來(lái)博士從最早的立項(xiàng)開(kāi)始說(shuō)起。

伊布替尼本身其實(shí)是多靶點(diǎn)抑制劑，BTK只是其中比較主要的一個(gè)靶點(diǎn)。因此百濟(jì)神州在出發(fā)時(shí)就面臨了一個(gè)兩難的抉擇，是相信科學(xué)研發(fā)專(zhuān)門(mén)靶向BTK的抑制劑，還是和伊布替尼一樣，做一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑。

一錘定音的是百濟(jì)神州的創(chuàng)始人王曉東院士，百濟(jì)神州的團(tuán)隊(duì)決定相信抑制BTK在細(xì)胞和小鼠模型中的療效，開(kāi)發(fā)一款專(zhuān)一的BTK抑制劑。這一錘敲下去，才有了后來(lái)的澤布替尼。

2012年6月，BTK抑制劑項(xiàng)目被正式立項(xiàng)，到2013年1月，BGB-3111，也就是后來(lái)的澤布替尼，被化學(xué)合成團(tuán)隊(duì)合成并開(kāi)展臨床前試驗(yàn)。

由于在細(xì)胞水平和小鼠模型中表現(xiàn)出很好的療效，百濟(jì)神州開(kāi)始將BGB-3111作為自己的核心產(chǎn)品之一開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究。2013年4月百濟(jì)神州在中國(guó)申報(bào)了相關(guān)專(zhuān)利，現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)展到全球各個(gè)主要國(guó)家和地區(qū)。

“2011年化學(xué)團(tuán)隊(duì)成立之后，初期大部分人沒(méi)有漲工資，個(gè)別人還愿意降工資加入我們公司。我覺(jué)得我們這個(gè)團(tuán)隊(duì)，跟我剛才講的一樣，他們?cè)敢鉃榱藢?shí)現(xiàn)這個(gè)高質(zhì)量藥物研發(fā)的夢(mèng)想，跟我們的創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)一起，在這個(gè)事業(yè)上做出一點(diǎn)小小的貢獻(xiàn)。”王志偉博士所帶領(lǐng)的化學(xué)合成團(tuán)隊(duì)在澤布替尼的研發(fā)過(guò)程中，克服了諸多險(xiǎn)阻。

澤布替尼最開(kāi)始想要找CDMO公司研發(fā)生產(chǎn)工藝，但是對(duì)方公司卻報(bào)出了百濟(jì)神州付不起的天價(jià)數(shù)字?；瘜W(xué)合成團(tuán)隊(duì)本來(lái)沒(méi)有工藝研發(fā)方面的專(zhuān)家，但是他們?nèi)匀唤酉铝诉@一重?fù)?dān)，并成功優(yōu)化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產(chǎn)流程還在用他們研發(fā)的這一合成路線(xiàn)，這也是讓王志偉非常自豪的一點(diǎn)。

2014年8月，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)還沒(méi)有開(kāi)展新藥審批改革，因此澤布替尼先在澳大利亞展開(kāi)首次人體臨床試驗(yàn)。2016年7月，國(guó)內(nèi)第一個(gè)病人用上了澤布替尼；2017年1月，全球第一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)展；2017年3月，套細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，同期開(kāi)展的還有慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的臨床試驗(yàn)。

澤布替尼目前還有超過(guò)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。其中有9項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，包括了四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，澤布替尼正在針對(duì)華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行2項(xiàng)對(duì)比伊布替尼的全球臨床3期頭對(duì)頭研究，這也是我國(guó)首個(gè)與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開(kāi)展直接頭對(duì)頭研究的本土新藥。全球已經(jīng)有超過(guò)1600名患者或健康受試者用過(guò)了澤布替尼。

澤布替尼是一種完全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的BTK抑制劑。相對(duì)于伊布替尼，其有三方面的特性：第一是更好的靶點(diǎn)選擇性；第二，有更好的安全性和耐受性；第三，由于靶點(diǎn)專(zhuān)一性很好，所以藥代狀況良好，體內(nèi)暴露性較高，可以達(dá)到對(duì)靶點(diǎn)完全并持久的抑制。

2015年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)ASH年會(huì)上，澤布替尼澳大利亞Ⅰ期臨床試驗(yàn)的主要研究員Constantine Tam進(jìn)行了有關(guān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的口頭報(bào)告。這也是百濟(jì)神州第一次在全球級(jí)別的會(huì)議上發(fā)表口頭報(bào)告。

“我坐在那聽(tīng)他講完之后，我就知道我們手上有一個(gè)非常好的藥?！蓖魜?lái)說(shuō)到。

套細(xì)胞淋巴瘤究竟有多難難治，朱軍教授評(píng)價(jià)其為“比較難治，容易復(fù)發(fā)進(jìn)展，目前治療效果不好”。作為牽頭的組長(zhǎng)單位，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院在澤布替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)206）中完成了第一個(gè)病人的入組，并最終入組26例患者，是“206”試驗(yàn)14家醫(yī)院中入組人數(shù)最多的。

伊布替尼橫向?qū)Ρ绕渌鸅TK抑制劑

澤布替尼“206”試驗(yàn)隨訪(fǎng)中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)18.4個(gè)月，有效率高達(dá)84%，完全緩解率接近60%，明顯優(yōu)于其他BTK抑制劑在同類(lèi)臨床實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)。

朱軍教授表示：“近年來(lái)，我國(guó)淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時(shí)期。曾經(jīng)，我們只能期待國(guó)外的新藥進(jìn)入中國(guó)，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見(jiàn)證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國(guó)的創(chuàng)新能力和研究水平得到國(guó)際上的肯定，我們不僅能為中國(guó)患者研發(fā)新藥，也能讓更多國(guó)家的患者受益，為世界提供中國(guó)的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪。”

 接受澤布替尼治療的患者案例

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院前幾位入組的患者中有一位75歲的老先生。一般臨床研究要求18歲到75歲，而這位老先生的年齡已經(jīng)達(dá)到了臨床入組的要求上限。

年紀(jì)越大出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高，并且這位病人此前已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)多種化療藥物以及其他靶向藥物的治療。但在使用澤布替尼治療三天之后，病人的腫塊發(fā)生了明顯的縮小，并且沒(méi)有發(fā)生溶瘤綜合征等不良反應(yīng)。

基于優(yōu)秀的臨床試驗(yàn)結(jié)果，百濟(jì)神州2019年3月向NMPA遞交了澤布替尼的上市申請(qǐng)；2019年7月又遞交了美國(guó)FDA的申請(qǐng)。申請(qǐng)之后，10月14-17日，美國(guó)FDA到參與“206”試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)醫(yī)院進(jìn)行核查?！霸ㄖ芤坏街芪逦逄斓暮瞬橛?jì)劃，周四上午就提前結(jié)束了。

從原始材料到病人入組條件到臨床表現(xiàn)情況，核查結(jié)果零缺陷，沒(méi)有任何問(wèn)題。這令美國(guó)FDA非常驚奇?！彼斡榔浇淌谡f(shuō)。

這也是我國(guó)臨床試驗(yàn)基地第一次接受美國(guó)FDA的核查。此前中國(guó)的臨床試驗(yàn)此前已經(jīng)在國(guó)際上被詬病，此次的“206”試驗(yàn)則打破了國(guó)際范圍內(nèi)的固有成見(jiàn)。

澤布替尼是第一款獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥，但其實(shí)在這次獲批中，澤布替尼還有很多個(gè)其他的第一。

此次澤布替尼獲批，主要基于其在澳大利亞進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)和完全在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?！耙郧叭蚺鷾?zhǔn)的情況中，總要有些美國(guó)、歐洲的病人。但是這次臨床試驗(yàn)則完全是中國(guó)的病人，中國(guó)的臨床機(jī)構(gòu)和中國(guó)的PI。這個(gè)事情也是一個(gè)零的突破。這不僅是ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)上的突破，關(guān)鍵是我們的臨床數(shù)據(jù)也要足夠優(yōu)秀?！?/span>

中國(guó)有全球最多的病人，因此中國(guó)的臨床試驗(yàn)不僅能幫助國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥公司加快入組，逐漸國(guó)際上的大藥企也會(huì)看到國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的能力。過(guò)去他們選擇在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)主要是為了加快國(guó)內(nèi)的上市審批進(jìn)程，但是未來(lái)，讓中國(guó)加入臨床試驗(yàn)也能大大加快全球范圍內(nèi)的上市審批。

一個(gè)新藥研發(fā)往往需要20億美元，要花上12年-15年時(shí)間。而澤布替尼從立項(xiàng)到批準(zhǔn)只花了7年6個(gè)月，如果從化合物合成算起，就只花了6年10個(gè)月。這么短的時(shí)間就完成了整體的申報(bào)審批工作，除了優(yōu)秀的研發(fā)人員和策略制定者之外，還有關(guān)鍵的一環(huán)就是百濟(jì)神州出色的藥政事務(wù)部。

澤布替尼全球Ⅰ期臨床試驗(yàn)和“206”試驗(yàn)的初步結(jié)果中，百濟(jì)神州看到了非常優(yōu)秀的療效。因此百濟(jì)神州開(kāi)始為澤布替尼尋求所有可能的加速上市途徑。澤布替尼在獲批上市之前，囊括了所有四項(xiàng)FDA加快審評(píng)的批準(zhǔn)，包括快速通道( fast track)、加速審批(accelerated approval)、突破性療法通道(breakthrough)和優(yōu)先審評(píng)(priority review)。其中突破性療法認(rèn)定是含金量最高的一個(gè)加快審評(píng)通道。

由于想申請(qǐng)突破性療法的藥品過(guò)多，F(xiàn)DA在申請(qǐng)突破性療法之前，要求企業(yè)用1-2頁(yè)內(nèi)容先提交一份預(yù)申請(qǐng)。如果預(yù)申請(qǐng)被駁回，后續(xù)申請(qǐng)突破性療法也就沒(méi)了機(jī)會(huì)。

閆小軍回憶說(shuō)：“我們當(dāng)時(shí)寫(xiě)了滿(mǎn)滿(mǎn)兩頁(yè)紙，2018年的9月27日提交了預(yù)申請(qǐng)，到11月我們就收到了FDA的郵件，表示我們可以提交正式申請(qǐng)。所有的材料我們之前都已經(jīng)備齊了，所以當(dāng)天我們就提交了正式申請(qǐng)。到2019年的1月2日我們又收到FDA的郵件，要求我們?cè)偬峁┮恍┯嘘P(guān)exposure（藥物暴露量）的資料。我們當(dāng)時(shí)都特別興奮，知道這個(gè)事有戲了！”直到1月11日，澤布替尼最終獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。

“科技創(chuàng)新使癌癥變?yōu)槁圆　０┌Y異質(zhì)性非常強(qiáng)，有上千種的腫瘤類(lèi)型，幾乎每個(gè)人都不一樣。所以我們只能讓癌癥變?yōu)槁圆?。澤布替尼就代表了可以讓套?xì)胞淋巴瘤進(jìn)入慢性病的管理，像高血壓、糖尿病一樣，能夠保持比較良好的生活質(zhì)量。并且澤布替尼是口服制劑，病人不需要住院治療，依從性也比較好?！瘪R軍教授重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了澤布替尼并不是治愈癌癥。

長(zhǎng)久以來(lái)，在我國(guó)上市的抗癌原研藥主要依賴(lài)進(jìn)口，從本土出口海外的藥品則多為原料藥或仿制藥，總體對(duì)全球醫(yī)藥創(chuàng)新體系的貢獻(xiàn)相對(duì)較小。

隨著改革開(kāi)放的深化與綜合國(guó)力的提升，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)加快轉(zhuǎn)型升級(jí)，尤其在藥改、醫(yī)改的利好政策驅(qū)動(dòng)下，制藥業(yè)興起創(chuàng)新浪潮，大批科學(xué)家歸國(guó)投入新藥研發(fā)，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新、從本土走向全球，注入了可持續(xù)發(fā)展的活力。

百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國(guó)近年來(lái)持續(xù)深入的藥品審評(píng)審批制度改革，及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀環(huán)境。得益于國(guó)家政策的支持，以百濟(jì)神州為代表的創(chuàng)新藥企持續(xù)投入，奮起直追，眼下正逐步迎來(lái)收獲期。作為中國(guó)企業(yè)，我們對(duì)國(guó)家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進(jìn)一步深化，讓中國(guó)科學(xué)家、中國(guó)企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續(xù)促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，推動(dòng)我國(guó)向全球‘制藥強(qiáng)國(guó)’的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進(jìn)?！?/span>

百濟(jì)神州已于2018年8月和10月，向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了澤布替尼針對(duì)治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）與復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請(qǐng)，并均被納入優(yōu)先審評(píng)通道，有望早日惠及我國(guó)本土患者。

在國(guó)內(nèi)獲批后，澤布替尼將在百濟(jì)神州位于蘇州桑田島工業(yè)園區(qū)的小分子藥物生產(chǎn)基地進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。動(dòng)脈網(wǎng)將對(duì)其進(jìn)行持續(xù)性關(guān)注，同時(shí)期待澤布替尼上市之后的市場(chǎng)表現(xiàn)。

文 | 郝翰