HER-2 陽(yáng)性乳腺癌占全部乳腺癌分子類型的 15%～20%，該種類型乳腺癌惡性程度高，易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，但隨著抗 HER-2 藥物的不斷出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，使得這類患者的預(yù)后得到顯著的改善。
盡管如此，絕大多數(shù) HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者終將出現(xiàn)耐藥，對(duì)這類患者的治療仍任重道遠(yuǎn)。值得欣慰的是，隨著藥物研發(fā)的進(jìn)步，2020 年多種抗 HER-2 靶向藥物相繼問世，使 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的治療策略不斷優(yōu)化。本文擬對(duì)今年抗 HER-2 藥物的現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單梳理。
是否上市：國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗于 2020 年 7 月和 8 月相繼獲得歐盟委員會(huì)及中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲得中歐均批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)單抗生物類似藥。是否納入醫(yī)保：目前該藥已完成上海、江蘇、山東和四川等省份的醫(yī)保準(zhǔn)入和多家醫(yī)院進(jìn)院工作。適應(yīng)證：用于 HER-2 陽(yáng)性早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。臨床研究：經(jīng)過由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院國(guó)家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心主任徐兵河教授牽頭的國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照 III 期臨床研究的驗(yàn)證，國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗與原研曲妥珠單抗在 HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)相當(dāng)。優(yōu)點(diǎn)：國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗更注重臨床實(shí)踐的靈活劑量調(diào)整，不但具備 150 mg 規(guī)格的常規(guī)劑型，而且有 60 mg 規(guī)格的補(bǔ)充劑型，將進(jìn)一步為患者節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。更重要的是不含防腐抑菌劑，更符合中國(guó)及歐盟藥典的要求。是否上市：2020 年 6 月 19 日，注射用伊尼妥單抗正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。是否納入醫(yī)保：目前，伊尼妥單抗已進(jìn)入《2020 年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報(bào)藥品名單》，據(jù)醫(yī)保局 8 月發(fā)布的 2020 年醫(yī)保目錄調(diào)整工作方案，年底將公布最終名單。適應(yīng)證：用于治療 HER-2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。臨床研究：該藥物獲批主要基于一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放、多中心平行設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)價(jià)伊尼妥單抗同步/序貫聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療 HER-2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的臨床療效和安全性（研究結(jié)果見圖 1)。在關(guān)鍵質(zhì)量屬性方面，與原研曲妥珠單抗相比，兩者與 HER-2 抗原的結(jié)合活性和親和力、對(duì)體外癌細(xì)胞增殖抑制活性、蛋白空間折疊、熱穩(wěn)定性均一致。
在糖基化修飾方面，伊尼妥單抗唾液酸化水平提高 60%，半衰期延長(zhǎng) 50%，伊尼妥單抗高甘露糖化水平制劑降低 40%，伊尼妥單抗聚體雜質(zhì)為二聚體，曲妥珠單抗聚體雜質(zhì)為三聚體，因此理論上而言，伊尼妥單抗免疫原性風(fēng)險(xiǎn)更低，長(zhǎng)期使用安全性或更佳。
在生存獲益方面，與原研曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗通過改變 Fc 段的兩個(gè)氨基酸 (圖 2），對(duì) Fc 段進(jìn)一步優(yōu)化，使其具有更強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），從而使其激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力顯著增強(qiáng)。同類的這一類靶向藥物如 Margetuximab。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照 III 期臨床研究 SOPHIA 的結(jié)果顯示，Margetuximab 單抗與曲妥珠單抗相比，能夠顯著延長(zhǎng)經(jīng)過多線抗 HER-2 治療耐藥患者的 PFS，證實(shí)了單抗改構(gòu)后更強(qiáng)的 ADCC 效應(yīng)可轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。隨著伊尼妥單抗的臨床應(yīng)用，期待更加多的研究數(shù)據(jù)出現(xiàn)，為我國(guó)的 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者帶來更多的治療希望。
（▲▼上下滑動(dòng)查看全部?jī)?nèi)容）注：伊尼妥單抗（產(chǎn)品編號(hào)：302H）
圖 2 伊尼妥單抗 Fc 段氨基酸優(yōu)化修飾模式圖
DS-8201 是第 2 代新型 ADC 藥物，由抗 HER-2 的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗通過一種 4 肽鏈接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑 exatecan 衍生物偶聯(lián)而成（圖 3）。是否上市：已被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市。適應(yīng)證：用于 HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的后線治療。臨床研究：DESTINY-Breast01 是一項(xiàng)單臂、開放、全球多中心研究，評(píng)估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作為單藥療法治療 HER2 陽(yáng)性、不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者安全性和有效性，結(jié)果顯示 DS-8201 治療的 ORR 為 60.3%，其中完全緩解率（CR）為 4.3%（n = 8），部分緩解率（PR）為 56.0%，疾病控制率（DCR）為 97.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為 14.8 個(gè)月（95%CI: 13.8-16.9），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 16.4 個(gè)月。
- 既可靶向結(jié)合抑制 HER-2 受體，也可裂解并化學(xué)殺滅 HER-2 高表達(dá)和低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，具備更強(qiáng)的「旁觀者效應(yīng)」。
- 相比國(guó)內(nèi)上市的 ADC 藥物 T-DM1（HER-2 抗體 微管抑制劑），具有高細(xì)胞膜穿透性、高攜帶性等優(yōu)勢(shì)。
圖 3 DS-8201結(jié)構(gòu)圖（圖源：參考資料 9）ARX788 是中美聯(lián)合開發(fā)的 HER-2 定點(diǎn)偶聯(lián) ADC 藥物，ARX788 的定點(diǎn)偶聯(lián)工藝采用美方專有技術(shù)，首創(chuàng)利用非天然氨基酸插入蛋白質(zhì)，通過肟鍵偶聯(lián)毒素 AS269，實(shí)現(xiàn)毒素在單抗分子上的精確偶聯(lián)。是否上市：目前 ARX788 治療 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的 II/III 期研究正在進(jìn)行中，期待有更好的臨床研究數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步改善抗 HER-2 靶向治療的臨床策略。臨床研究：2020 年 CSCO 大會(huì)上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授首次對(duì)國(guó)產(chǎn)注射用重組人源化抗 HER-2 單抗-AS269 偶聯(lián)物（ARX788）的臨床研究進(jìn)行了報(bào)告（研究結(jié)果見圖 4）。這是一項(xiàng)單中心、開放、計(jì)量遞增的 1a 期臨床研究，旨在評(píng)價(jià) ARX788 單藥治療 HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。優(yōu)點(diǎn)：與 T-DM1 相比，ARX788 在工藝控制、藥物穩(wěn)定性和體內(nèi)代謝等方面具有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。
是否上市：已被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市。適應(yīng)證：圖卡替尼 卡培他濱 曲妥珠單抗用于治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，包括接受至少三種先前抗 HER-2 靶向藥物治療的腦轉(zhuǎn)移的患者。臨床研究：國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究 HER-2CLIMB 的結(jié)果顯示，與原研曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱組相比，圖卡替尼 卡培他濱 曲妥珠單抗組患者有更長(zhǎng)的 PFS，并且可以使腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低三分之二，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近一半。優(yōu)點(diǎn)：圖卡替尼是一種新型的選擇性口服抗 HER-2 酪氨酸激酶抑制劑，與來那替尼和吡咯替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但圖卡替尼對(duì)胃腸道和皮膚毒性更小，穿越血腦屏障的潛力更大。綜上所述，HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者有多種抗 HER-2 治療的選擇，新型抗 HER-2 靶向藥物的出現(xiàn)，不但能夠提高早期乳腺癌患者的治愈率，而且大大延長(zhǎng)了晚期乳腺癌患者的生存期，從而增強(qiáng)早期患者治愈的信心與生存的勇氣。審核專家 趙瑞華
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師
專家點(diǎn)評(píng)：HER-2 陽(yáng)性乳腺癌曾經(jīng)是預(yù)后最差的一種類型，令人談之變色。慶幸的是不斷涌現(xiàn)出來的抗 HER-2 靶向治療藥物，不僅大大降低了早期乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，也使晚期的患者可以長(zhǎng)期帶瘤生存，使得這類患者的預(yù)后有了質(zhì)的改變。另外，更加欣慰的是看到我們?cè)诳?HER-2 藥物研發(fā)方面與世界的距離逐漸縮小，經(jīng)濟(jì)有效的藥物會(huì)大大造福我國(guó)患者。1. Xie L, Zhang E, Xu Y, et al. Demonstrating analytical similarity of trastuzumab biosimilar HLX02 to Herceptin? with a panel of sensitive and orthogonal methods including a novel FcγRIIIa affinity chromatography technology. BioDrugs, 2020;34(3):363-379.2. Chan WL, Lam TC, Lam KO, et al. Local and systemic treatment for HER2-positive breast cancer with brain metastases: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920953729.3. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.4. Theocharopoulos C, Lialios PP, Gogas H, et al. An overview of antibody-drug conjugates in oncological practice. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920962997.5. Barok M, Le Joncour V, Martins A, et al. ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, shows anti-tumor effects in preclinical models of trastuzumab emtansine-resistant HER2-positive breast cancer and gastric cancer. Cancer Lett. 2020;473:156-163.6. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):597-609.7. Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619.8. Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, De P. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2 breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020;10(4):1045-1067.9. DS-8201：強(qiáng)大挽救耐藥能力、開創(chuàng)HER2低表達(dá)有效數(shù)據(jù) 泛癌種開戰(zhàn)！https://mp.weixin.qq.com/s/kVqRj-8rN13ElRvkRxkxiw
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