臨床上常用的降壓藥有鈣拮抗劑（CCB）、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和β受體阻滯劑五大類(lèi)。
這五大類(lèi)藥物各有特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中安全性都相對(duì)較好，但長(zhǎng)期使用中也可能發(fā)生一些不良反應(yīng)。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院黨愛(ài)民教授在2020年長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上對(duì)這些降壓藥的不良反應(yīng)及處理方法進(jìn)行了總結(jié)。
利尿劑
臨床常用利尿劑主要分為3類(lèi)
1、袢利尿劑：包括呋塞米、托拉塞米等；
2、噻嗪類(lèi)：包括氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、氯噻酮等；
3、保鉀利尿劑：阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯等。
其中，噻嗪類(lèi)利尿劑最為常用；如患者腎功能不好，可以用袢利尿劑代替噻嗪類(lèi)利尿劑；低鉀患者可以使用保鉀利尿劑，螺內(nèi)酯也常用于原發(fā)性醛固酮增多癥患者。
作用機(jī)制
1、通過(guò)排鈉，減少細(xì)胞外液容量；
2、平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度降低，鈉-鈣交換機(jī)制減弱，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，使血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性減弱；
3、誘導(dǎo)動(dòng)脈血管壁產(chǎn)生激肽等擴(kuò)血管物質(zhì)。
低鉀血癥
主要發(fā)生于身體較為虛弱、飲食過(guò)于清淡或進(jìn)食較少的老年人群中，中青年人群較少出現(xiàn)。
鉀消耗與低鉀血癥的程度與利尿劑的劑量直接相關(guān)，主要癥狀是四肢無(wú)力；高劑量利尿劑相關(guān)的低鉀血癥可誘發(fā)致死性心律失常、增加原發(fā)性心臟停搏的風(fēng)險(xiǎn)，特別是合并洋地黃治療或心電不穩(wěn)定的患者。即使是無(wú)癥狀的低鉀血癥也可能導(dǎo)致慢性殘疾和死亡。
低鈉血癥
約30%的患者在長(zhǎng)期服用利尿劑后會(huì)出現(xiàn)低血鈉癥狀，長(zhǎng)期服用噻嗪類(lèi)藥物時(shí)患者低鈉血癥的發(fā)生率增高5倍。
主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、全身不適、眩暈、瞌睡、思維混亂、多尿或少尿甚至無(wú)尿等。影響低血鈉的因素還包括年齡、體重指數(shù)及腎小球?yàn)V過(guò)率等。
及時(shí)補(bǔ)充氯化鉀，監(jiān)測(cè)血鉀、鈉等，維持水與電解質(zhì)平衡，尤其是老年人等高危人群。利尿劑與ACEI或ARB同時(shí)使用可減少低鉀血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。
較大劑量并長(zhǎng)期使用利尿劑可能升高血糖，增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制尚不清楚，可能與低血鉀增加胰島素抵抗及高胰島素血癥有關(guān)；
小劑量服用利尿劑不影響糖代謝。
補(bǔ)充鉀，盡量避免大劑量長(zhǎng)期使用利尿劑。
服用利尿劑后，因血容量下降，近曲小管重吸收增加，有些患者短期內(nèi)血尿酸輕度升高，但小劑量長(zhǎng)期治療大多可恢復(fù)正常。一般不引起痛風(fēng)，但原有痛風(fēng)患者可能誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。
高尿酸血癥慎用，痛風(fēng)患者最好不用利尿劑。
利尿劑會(huì)直接或間接引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致腎血流灌注量下降，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，嚴(yán)重的甚至可能導(dǎo)致腎小管壞死。
當(dāng)高血壓合并中重度腎功能不全時(shí)禁用噻嗪類(lèi)利尿劑，此時(shí)可用呋塞米代替。
吲達(dá)帕胺禁用于對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者，其緩釋劑不良反應(yīng)較少。
螺內(nèi)酯可引起男性乳腺增生、高鉀血癥。
應(yīng)用小劑量利尿劑可避免大多數(shù)不良反應(yīng)或使不良反應(yīng)程度減輕。
β受體阻滯劑
按受體不同分類(lèi)：
1、非選擇性（β1與β2）：普萘洛爾，主要對(duì)糖脂代謝以及氣管影響較大；
2、選擇性（β1）：美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾，對(duì)心肌細(xì)胞影響較大；
3、兼具α受體和β受體阻滯劑：卡維地洛、拉貝洛爾，產(chǎn)生周?chē)苁鎻堊饔谩?/p>
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分類(lèi)：
1、脂溶性：美托洛爾、普萘洛爾，主要經(jīng)肝代謝，組織穿透力強(qiáng)，半衰期短；進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是導(dǎo)致該類(lèi)藥物中樞不良反應(yīng)的主要原因之一。
2、水溶性：阿替洛爾，主要以原性從腎臟排泄，組織穿透力弱，很少通過(guò)血腦屏障。
3、水脂雙溶：比索洛爾。
β受體阻滯劑會(huì)隨著劑量增大，心率降低，并可發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，甚至心搏停止。
如果用藥后出現(xiàn)明顯的竇房傳導(dǎo)阻滯或竇性停搏，應(yīng)考慮停用或減量β受體阻滯劑。使用后若出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室傳導(dǎo)阻滯應(yīng)停用。
高血壓合并心率增快，首選兼有減慢心率作用的降壓藥β受體阻滯劑，推薦β1選擇性受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾等。
非選擇性的β受體阻滯劑可阻斷支氣管平滑肌上的β2受體，使支氣管平滑肌收縮、呼吸道阻力增加，這種作用對(duì)正常人的影響較小，但對(duì)哮喘者影響較大，可能誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。
非選擇性β受體阻滯劑禁用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺氣腫患者。
美托洛爾因具脂溶性，口服吸收后易透過(guò)血腦屏障。腦脊液濃度為血漿濃度的70%，可表現(xiàn)為明顯嗜睡、厭食、抑郁等精神癥狀。
可改服水溶性的阿替洛爾治療，口服吸收后腦內(nèi)濃度僅為血漿濃度的20%。
由于β受體阻滯劑負(fù)性肌力的作用，可誘發(fā)心力衰竭。
β受體阻滯劑禁用于高血壓心臟病并發(fā)急性左心功能不全者，換用利尿劑治療既可降壓又可緩解心力衰竭。
β受體阻滯劑可拮抗肝糖原的分解，有升高血糖的傾向；也可因周?chē)苁湛s，骨骼肌灌注下降導(dǎo)致胰島素敏感性下降。易患低血糖的糖尿病患者在應(yīng)用β受體阻滯劑后，會(huì)掩蓋常見(jiàn)的低血糖癥狀（除了出汗），且發(fā)生低血糖后不能很快恢復(fù)。
糖尿病患者或低血糖患者應(yīng)慎用β受體阻滯劑。
使用β受體拮抗劑可使β受體的數(shù)量上調(diào)，當(dāng)突然停用時(shí)，出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮癥狀，血壓迅速恢復(fù)到治療前水平，甚至比治療前更高，稱(chēng)為反跳性高血壓，還可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心絞痛甚至心肌梗死等表現(xiàn)。少數(shù)患者在長(zhǎng)期應(yīng)用后停藥可出現(xiàn)心肌耗氧量增加及血小板聚集現(xiàn)象，多在停藥2~7天內(nèi)發(fā)作。
β受體阻滯劑用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者，偶可使血壓異常升高。
患者不隨意停藥，如發(fā)現(xiàn)血壓反跳現(xiàn)象可立即復(fù)用所停藥物以緩解癥狀，同時(shí)加用其他降壓藥物，待血壓穩(wěn)定后再逐漸停藥。
停用β受體阻滯劑應(yīng)逐步撤藥，整個(gè)撤藥過(guò)程至少2周，每2~3日劑量減半，停藥前最后的劑量至少給4d。若出現(xiàn)癥狀，建議更緩慢地撤藥。對(duì)于高血壓合并冠心病的患者，如需停藥應(yīng)逐漸減量并給予適當(dāng)?shù)臄U(kuò)展冠狀動(dòng)脈治療。
β受體阻滯劑常干擾脂蛋白代謝，非心臟選擇性藥物使甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降。普萘洛爾及阿替洛爾可輕度升高甘油三酯和降低HDL-C，而又高度受體選擇性美托洛爾、比索洛爾對(duì)血脂影響很小。
心臟選擇性藥物，小劑量使用。
β受體阻滯劑除降低代謝率外，對(duì)肌力與血管舒縮功能均有影響，因而可引起乏力、皮膚蒼白及性功能減退。
酌情減藥，選用心臟選擇性藥物。
CCB
特點(diǎn)：
起效快，降壓效果強(qiáng)，降壓幅度大，療效個(gè)體差異小，與其他類(lèi)型降壓藥聯(lián)合治療能明顯增強(qiáng)降壓作用。
按照作用于鈣離子通過(guò)的不同亞單位分為：
1、二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平
2、非二氫吡啶類(lèi)：維拉帕米和地爾硫卓，有明顯的負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用。
作用機(jī)制
1、抑制Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，減少細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮-收縮偶聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)；
2、減輕ATⅡ和α1腎上腺能受體的縮血管效應(yīng)，減少腎小管鈉重吸收。
二氫吡啶類(lèi)CCB可與其他4類(lèi)降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓，及伴穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化及周?chē)难懿』颊摺?/p>
由頭部血管擴(kuò)張引起。
繼續(xù)服藥1~2周后可減輕或消失。
2、短效CCB制劑：
易引起反射性交感活性增強(qiáng)，使心率加快、心肌耗氧量增加，出現(xiàn)心悸癥狀等。
應(yīng)劑量使用長(zhǎng)效制劑，以使降壓平穩(wěn)，持久有效，同時(shí)不良反應(yīng)小，患者耐受性好，依從性高。
少數(shù)敏感人群在服用較長(zhǎng)時(shí)間后由于動(dòng)脈擴(kuò)張出現(xiàn)踝部水腫，一般較輕微，但也有的較明顯，且不易自行消退。
水腫嚴(yán)重且長(zhǎng)時(shí)間不能緩解時(shí)可以換用其他降壓藥；如仍需使用，可加小劑量利尿劑，并且盡量抬高腿部，水腫會(huì)減輕或消退。左旋氨氯地平相比氨氯地平發(fā)生踝部水腫的不良反應(yīng)概率降低。
大多發(fā)生在用藥后1~2年內(nèi)。
停藥1~2個(gè)月可自行消退。硝苯地平的牙齦增生發(fā)生率最高，聯(lián)用其他可引起牙齦增生（如環(huán)孢素）的藥物時(shí)需注意。
常見(jiàn)不良反應(yīng)包括抑制心臟收縮功能和傳導(dǎo)功能，二度至三度房室阻滯。
心力衰竭患者禁忌使用。
CCB停藥還可能發(fā)生反跳性血壓升高、興奮、焦慮等停藥反應(yīng)，但發(fā)生率很低。
ACEI
作用機(jī)制：
降低外周阻力，降低血壓（但對(duì)心率、心排量或體液容量影響很小）。
1、抑制循環(huán)和組織ACE的活性，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成減少，使經(jīng)典的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）失效，消除了內(nèi)源性AngⅡ最主要的血管收縮和刺激醛固酮合成作用；
2、同時(shí)抑制激肽酶使緩激肽降解減少，保留緩激肽的擴(kuò)血管作用。
ACEI降壓作用明確，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應(yīng)。具有改善胰島素抵抗和減少尿蛋白的作用，特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死、心功能不全、心房顫動(dòng)預(yù)防、蛋白尿或微量白蛋白尿、糖耐量減退或糖尿病腎病的高血壓患者。
是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，以卡托普利、貝那普利多見(jiàn)，程度與劑量無(wú)關(guān)，在東亞人群中報(bào)告的發(fā)生率最高（45%），可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)。咳嗽常出現(xiàn)在服藥后3~6周，藥物在體內(nèi)代謝后，引起緩激肽堆積，刺激咽部和支氣管黏膜，咳嗽的嚴(yán)重程度可變。
咳嗽不嚴(yán)重可以耐受者，應(yīng)鼓勵(lì)繼續(xù)使用ACEI，部分患者癥狀會(huì)自行消失，如咳嗽持續(xù)、劇烈者需停藥，停藥1~3周便可消失，或可換用ARB類(lèi)藥。
少數(shù)患者用藥后血鉀輕度升高，但不會(huì)引起嚴(yán)重高鉀血癥。在高血壓合并腎功能不全或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者中可引起重度高鉀血癥而發(fā)生嚴(yán)重后果。
高血壓合并腎功能不全或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀水平，給予低鉀飲食或利尿劑，如果血鉀≥5.5 mmol/L應(yīng)停用ACEI類(lèi)藥物。
除低鉀血癥外，ACEI不可與氯化鉀和保鉀利尿劑螺內(nèi)酯同時(shí)使用。
ACEI相關(guān)血管性水腫比較罕見(jiàn)，估計(jì)發(fā)生率為0.1~0.7%，與卡托普利和依那普利相比，賴(lài)諾普利具有更高的血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
服用ACEI，血液內(nèi)緩激肽（既是擴(kuò)血管物質(zhì)，又是炎癥介質(zhì)）濃度增高，誘導(dǎo)血管性水腫的發(fā)生，血管性水腫一般在服用ACEI的前30天內(nèi)發(fā)生，也有小部分在長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI后才發(fā)生。一般水腫多累及口唇、舌、喉及臉面部，很少累及內(nèi)臟。喉部水腫可影響呼吸功能，重者窒息。
立即停用ACEI，應(yīng)用組織胺或類(lèi)固醇藥物，穩(wěn)定呼吸和循環(huán)系統(tǒng)（ACEI相關(guān)性血管性水腫的始動(dòng)因素不是組織胺，所以應(yīng)用抗組織胺藥物或類(lèi)固醇藥物效果很可能不理想，但仍必須使用）。也可給患者輸入含有可降低緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的新鮮冰凍血漿。
部分患者腎臟灌注減少，伴腎動(dòng)脈狹窄或合用非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎制劑更易發(fā)生。
血肌酐＞286.7 μmol/L的慢性腎衰患者，不宜應(yīng)用這類(lèi)藥物，血肌酐＜286.7μmol/L的患者，應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用，服藥后1周應(yīng)檢查腎功能，并注意避免同時(shí)服用大劑量利尿劑，當(dāng)患者出現(xiàn)嘔吐或腹瀉時(shí)應(yīng)暫時(shí)停藥。
腎功能不全患者在用藥后血肌酐升高超過(guò)基礎(chǔ)狀態(tài)的50%，或絕對(duì)值超過(guò)2.5 mg/L時(shí)應(yīng)考慮停藥。
妊娠前3個(gè)月用藥會(huì)導(dǎo)致胚胎心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，妊娠3個(gè)月后服用ACEI會(huì)干擾胎兒腎臟發(fā)育。
生育年齡女性用ACEI治療時(shí)，應(yīng)盡量采取避孕措施，計(jì)劃妊娠的女性，應(yīng)盡早停用ACEI或判斷應(yīng)用的益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才用。
ARB
常用藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等，降壓作用起效緩慢，但持久而平穩(wěn)。
作用機(jī)制：
1、代替AngⅡ與Ang 1型（AT1）受體特異性結(jié)合，拮抗AngⅡ收縮血管、水鈉潴留的作用，降低外周阻力。
2、阻滯AT1的負(fù)反饋引起AngⅡ增加，激活A(yù)ng2型（AT2）受體，進(jìn)一步拮抗AT1的生物學(xué)效應(yīng)。
多數(shù)患者對(duì)該類(lèi)藥物有良好的耐受性。
常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)包括眩暈、頭痛，長(zhǎng)期應(yīng)用可升高血鉀，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀水平變化。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎和鼻塞等。
干咳的不良反應(yīng)與ACEI類(lèi)似，此類(lèi)藥與ACEI合用發(fā)生高鉀血癥等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，在降壓治療中一般不宜與ACEI合并使用。
雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠女性、高鉀血癥者禁用。
α受體阻滯劑
常用藥物：
哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪。
不作為高血壓治療的首選藥，適用于高血壓伴前列腺增生患者，也用于難治性高血壓的治療。
特點(diǎn)：
起效緩慢，維持作用時(shí)間長(zhǎng)，每天只需給藥一次，不影響血脂代謝和胰島素敏感性。
作用機(jī)制：
降低周?chē)枇?，增加靜脈容量，增加血漿腎素活性，心輸出量不變，不易引起反射性心率增加。
開(kāi)始給藥應(yīng)在入睡前，以預(yù)防體位性低血壓發(fā)生，使用中注意測(cè)量左、立位血壓，最好使用控釋制劑。體位性低血壓者、心力衰竭者慎用。
END
□ 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)沐雨整理自長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)大會(huì)2020/亞洲心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)2020（GW-ICC/AHS.20）中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)阜外醫(yī)院黨愛(ài)民教授報(bào)告“常見(jiàn)降壓藥的不良反應(yīng)及處理”
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