RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）是癌癥中突變頻率最高的基因家族，存在于約24%的癌癥，并且是許多癌癥的驅(qū)動(dòng)基因。然而，盡管經(jīng)過30多年的努力，靶向KRAS的抑制劑絕大多數(shù)以失敗告終，而RAS也被冠以“不可成藥”的稱號(hào)。
2013年底報(bào)道的KRASG12C抑制劑ARS-1620及隨后其在動(dòng)物模型中獲得的成功讓RAS特異性小分子抑制劑的研發(fā)初現(xiàn)曙光。2020年9月20日，首個(gè)KRASG12C抑制劑sotorasib臨床試驗(yàn)結(jié)果在ESMO正式公布，論文也同期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。NEJM醫(yī)學(xué)前沿邀請(qǐng)了北京協(xié)和醫(yī)院胸外科梁乃新教授撰寫述評(píng)，解讀這項(xiàng)堪稱里程碑的臨床研究。通過sotorasib抑制KRASG12C治療晚期實(shí)體瘤的首個(gè)1期研究結(jié)果喜人。
KRAS p.G12C突變發(fā)生于13%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及1%~3%的結(jié)直腸癌和其他癌癥。突變的KRAS蛋白一直被視為“不可成藥”，原因是其對(duì)GTP的親和力高且缺乏可利用的結(jié)合口袋。目前尚無任何靶向癌癥KRAS突變的療法通過審批。sotorasib是選擇性、不可逆性靶向KRAS p.G12C的小分子，優(yōu)化了與之前未被利用的一個(gè)表面凹槽之間的不可逆相互作用，使得效力和選擇性得到增強(qiáng)，從而有可能解決攜帶KRAS p.G12C突變的腫瘤患者治療難題。在一項(xiàng)由M.D. Anderson癌癥中心David S. Hong教授和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Bob T. Li教授領(lǐng)導(dǎo)的sotorasib 1期研究中，共計(jì)129例攜帶KRAS p.G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者（59例NSCLC患者、42例結(jié)直腸癌患者和28例其他腫瘤患者）被納入了劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列。劑量遞增隊(duì)列（1至4）計(jì)劃的劑量水平為180、360、720和960 mg。有107例患者（82.9%）停止治療；最常見的停止治療原因是疾病進(jìn)展。中位治療持續(xù)時(shí)間為3.9個(gè)月（范圍，0~16.6）。共計(jì)74例患者（57.4%）接受了≥3個(gè)月治療，38例患者（29.5%）接受了≥6個(gè)月治療。本研究未觀察到劑量限制性毒性作用或與治療相關(guān)的死亡。共計(jì)73例患者（56.6%）發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件；2例患者（1.6%）發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。共計(jì)15例患者（11.6%）報(bào)告了與治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良事件。與治療相關(guān)的3級(jí)不良事件包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高（4.7%的患者）、腹瀉（3.9%）、貧血（3.1%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高（2.3%）、血液堿性磷酸酶水平升高（1.6%）、肝炎（0.8%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（0.8%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高（0.8%）和低鈉血癥（0.8%）。1例患者（0.8%）報(bào)告了與治療相關(guān)的4級(jí)ALT升高，ALT水平在sotorasib降低劑量，糖皮質(zhì)激素逐漸降低劑量后恢復(fù)至基線水平；1例患者（0.8%）因與治療相關(guān)的3級(jí)ALT和AST水平升高而停藥。
共有78例患者（60.5%）接受過≥3線治療，75%的NSCLC患者和98%的結(jié)直腸癌患者接受過≥2線治療。在59例NSCLC患者中，53例（89.8%）接受過PD-1或者PD-L1抑制劑治療，所有患者（100%）均接受過鉑類化療。由于本試驗(yàn)納入的大多數(shù)患者既往接受過大量、各種模式的藥物治療，轉(zhuǎn)移性疾病接受過的抗癌治療的線數(shù)中位數(shù)為3（范圍，0~11），因此上述安全性數(shù)據(jù)非常難能可貴。129名患者安全性數(shù)據(jù)
59例NSCLC患者亞組中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月（4.8~21.2），中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月。19例達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的部分緩解，33例達(dá)到了疾病穩(wěn)定；因此，32.2%的患者（20.62~45.64）達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的緩解，88.1%（77.07~95.09）達(dá)到了疾病控制。在960 mg隊(duì)列的34例患者中，35.3%（12例患者）達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的緩解，91.2%（31例患者）達(dá)到了疾病控制。42例結(jié)直腸癌亞組的中位隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月（9.0~20.9）。7.1%（3例患者）達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的緩解，73.8%（31例患者）達(dá)到了疾病控制；中位無進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月（0.0+~11.1+）。接受每日960 mg劑量治療的隊(duì)列包含25例患者，其中12.0%（3例患者）達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的客觀緩解，80.0%（20例患者）達(dá)到了疾病控制。在其他類型腫瘤患者中，4例達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的部分緩解（1例胰腺癌、1例子宮內(nèi)膜癌、1例闌尾癌和1例黑色素瘤），17例達(dá)到了疾病穩(wěn)定，4例發(fā)生了疾病進(jìn)展。4例患者的緩解分別持續(xù)4.4、6.9+、2.7和5.6個(gè)月。sotorasib在所有被試腫瘤中的優(yōu)效性
這是第一項(xiàng)揭示sotorasib在接受過大量治療且攜帶KRAS p.G12C突變的實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出良好抗癌前景的研究，具有里程碑性意義。限于I期研究及患者數(shù)量，我們暫時(shí)還不能全面揭示sotorasib的臨床功效。但就目前數(shù)據(jù)的分析，會(huì)給我們帶來一些重要思考和提示。
在多線治療后的晚期實(shí)體瘤患者中，僅有73例患者（56.6%）發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，且毒性作用以低級(jí)別胃腸道和肝臟毒性為主。即使長(zhǎng)期用藥也未觀察到sotorasib有劑量限制性毒性作用。在NSCLC亞組中，所有劑量水平32.2%的緩解率和目標(biāo)劑量（960 mg）下35.3%的緩解率尤其表現(xiàn)出潛力，提示較好的安全性情況下劑量-療效的正相關(guān)性。在NSCLC亞組中，所有劑量水平32.2%的緩解率和目標(biāo)劑量（960 mg）下35.3%的緩解率尤其表現(xiàn)出潛力。在第6周進(jìn)行的第一次評(píng)估中就能觀察到sotorasib治療后患者的迅速緩解。有32.2%的NSCLC患者達(dá)到了經(jīng)證實(shí)的緩解，且大多數(shù)患者（88.1%）達(dá)到了持續(xù)數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制，并因此使得中位無進(jìn)展生存期達(dá)到6.3個(gè)月。結(jié)直腸癌亞組的大多數(shù)患者達(dá)到了疾病控制，疾病穩(wěn)定的中位持續(xù)時(shí)間為5.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月。采用現(xiàn)行療法的情況下，僅有9%~18%的NSCLC患者可在接受二線或三線治療后達(dá)到緩解，中位無進(jìn)展生存期為2.5~4.0個(gè)月；在既往接受過治療的結(jié)直腸癌患者中，約有1.0%~1.6%會(huì)在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后達(dá)到緩解，中位無進(jìn)展生存期僅為1.9~2.1個(gè)月。因此，與本試驗(yàn)中患者相似的NSCLC或結(jié)直腸癌患者的治療結(jié)局通常較差，而本試驗(yàn)中這些患者接受sotorasib治療后達(dá)到的疾病緩解和疾病穩(wěn)定令人鼓舞。NSCLC和結(jié)直腸癌患者接受治療后的應(yīng)答情況不一致，這提示KRAS p.G12C可能并非結(jié)直腸癌的主要致癌驅(qū)動(dòng)基因，也可能有其他通路（例如Wnt或EGFR通路）在KRAS之外介導(dǎo)了致癌信號(hào)傳導(dǎo)。sotorasib在接受過大量治療且攜帶KRAS p.G12C突變的實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。在NSCLC或其他實(shí)體瘤患者中，進(jìn)一步評(píng)估sotorasib單藥治療或者sotorasib與各種藥物聯(lián)合治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行中（在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT04303780和NCT04185883）。我們還應(yīng)注意到，目前的sotorasib單藥療效還有很大提升空間，在可靠數(shù)據(jù)和理論指導(dǎo)下的聯(lián)合療法未來或可使患者達(dá)到完全緩解。
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