KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌中非常重要的突變類型，檢出率約為20%。但臨床上尚無直接靶向KRAS的抑制劑藥物，主要研究方向集中于KRAS的下游通路，如MET等。
目前的研究結(jié)論認(rèn)為，KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化，這種特點(diǎn)為患者長期使用KRAS抑制劑治療提供了可能。因此目前針對KRAS突變的靶向藥物研究很多，進(jìn)展比較豐富。
一篇2020年9月24日刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文中，公開了Ⅰ期CodeBreaK100試驗(yàn)的部分研究結(jié)果，證實(shí)新藥Sotorasib（AMG510）治療具有KRAS p.G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等患者，均展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。
臨床緩解率32.2%、疾病控制率88.1%，最多接受11種治療
Ⅰ期CodeBreaK100試驗(yàn)共納入129例患者，其中59例屬于非小細(xì)胞肺癌，42例屬于結(jié)直腸癌，另有28例屬于其它腫瘤。包括劑量遞增和拓展隊(duì)列，所有患者中位接受3種轉(zhuǎn)移性疾病抗癌治療，其中最多的患者接受過11種治療方案。
在非小細(xì)胞肺癌亞組中，患者臨床緩解率為32.2%，疾病控制率88.1%；中位無進(jìn)展生存期6.3個月；71.2%的患者觀察到了腫瘤病灶縮小。
在結(jié)直腸癌亞組中，患者臨床緩解率為7.1%，疾病控制率73.8%；中位無進(jìn)展生存期為4.0個月。
此外，在胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、闌尾癌和黑色素瘤等癌種的患者中，也觀察到了緩解。
安全性較好，未發(fā)生劑量限制性毒性或治療相關(guān)死亡
在安全性方面，所有患者均未觀察到劑量限制性毒性，也沒有與治療相關(guān)的死亡。18.4%的患者發(fā)生了3級或以上的治療相關(guān)不良事件，最常見的3級不良事件為ALK升高和腹瀉（10.2%，6/59），其次為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（5.1%，3/59）。
整體來說，Sotorasib治療非小細(xì)胞肺癌的安全性可控，耐受性較好，可以在不同劑量水平上發(fā)揮治療效果。
KRAS突變：腦轉(zhuǎn)移的“推手”之一，尚無靶向藥物獲批
KRAS突變是一種常見于歐美人種的肺癌驅(qū)動基因，檢出率可達(dá)到近30%。但在亞洲人種、尤其是中國肺癌患者中，KRAS突變的檢出率僅有約5%。包括ALK、ROS1在內(nèi)的許多靶點(diǎn)，都已經(jīng)明確極少與KRAS突變同時出現(xiàn)。
約30%~50%的KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌患者表現(xiàn)為肺腺癌，一些研究認(rèn)為，KRAS突變會導(dǎo)致肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移及在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險上升，但對于肝轉(zhuǎn)移等并沒有影響。
通常情況下，KRAS突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的KRAS突變表達(dá)狀態(tài)高度一致。一般認(rèn)為，KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。這樣的特點(diǎn)為KRAS成為靶向藥物的靶標(biāo)提供了可能性，但目前臨床上尚無直接抑制KRAS突變的靶向藥物。
KRAS突變的生物化學(xué)原理比較復(fù)雜，直接針對KRAS靶點(diǎn)的藥物研發(fā)暫時未能取得足夠理想的療效。但針對KRAS下游通路的治療策略已經(jīng)取得了較好的效果，其抑制途徑包括RAF-MEK-ERK途徑和PI3K-AKT-mTOR途徑。
此項(xiàng)研究中所使用的藥物Sotorasib，為直接靶向KRAS突變的抑制劑藥物。其取得的療效數(shù)據(jù)，對于指導(dǎo)未來KRAS靶點(diǎn)藥物的研發(fā)具有重要的意義。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥研究副主席David S. Hong博士指出，此項(xiàng)研究的亞組療效數(shù)據(jù)證實(shí)，Sotorasib治療KRAS p.G12C突變的各種亞型，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平或腫瘤突變負(fù)荷如何，都能取得比較穩(wěn)定的療效。
Hong博士指出：“目前，Sotorasib的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)完成，并且獲批開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。同時我們正在進(jìn)行另外的CodeBreaK試驗(yàn)，以評估Sotorasib作為單一療法或與包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的 其它抗癌藥聯(lián)合使用的療效?！?/span>
