超聲在診斷和治療甲狀腺結節(jié)中的應用新進展
作者：[url]http://張波[/url]
背景
甲狀腺結節(jié)是臨床常見病，在人群中的發(fā)病率很高。女性可觸診結節(jié)約5%，男性約1%[1,2]。通過高分辨率超聲發(fā)現(xiàn)人群甲狀腺結節(jié)罹患率19%-67%[3]。甲狀腺結節(jié)中約5%-15%為惡性結節(jié)[4,5]。在過去30年甲狀腺癌的發(fā)病率增加了2.4倍，各種病理類型甲狀腺癌發(fā)病率均逐年增加，是增加速率最快的惡性腫瘤之一[6]。臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)是決定哪些結節(jié)需要進一步關注和/或進行進一步的干預。 因此，應對結節(jié)的惡性危險性進行評估，包括轉移、復發(fā)和致死的可能性。單純依靠觸診和實驗室檢查不能對甲狀腺結節(jié)的良惡性做出可靠判斷。近年來，隨著成像設備與成像技術的飛速進步，超聲越來越成為內分泌學家和外科醫(yī)生診斷甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的重要影像學手段。 NCCN每年更新的甲狀腺癌治療指南、美國甲狀腺學會（ATA）2009年更新的《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》以及英國甲狀腺學會（BTA）及皇家內科學會于2007年更新的《成人甲狀腺癌處置指南》均推薦對所有甲狀腺結節(jié)行頸部超聲檢查，進行惡性分層，同時，建議手術前、后進行超聲檢查評估是否有頸部淋巴結轉移。[url]http://北京協(xié)和醫(yī)院超聲診斷科張波[/url]
高分辨超聲可以清楚顯示甲狀腺實質內≥2mm的結節(jié)，診斷甲狀腺結節(jié)的準確性可達到74%~82%[7-11]。如結合細針抽吸細胞學檢查（Fine needle aspiration， FNA）或組織學活檢，準確性可達到90%以上[12]。目前對超聲造影及彈性成像等新的成像方法的研究顯示，兩者均可以進一步提高甲狀腺結節(jié)的診斷效率[13,14]。下面，本文就超聲在診斷和治療甲狀腺結節(jié)中的應用新進展做一述評。
一、甲狀腺結節(jié)的超聲檢查
超聲評價甲狀腺結節(jié)包括兩部分內容：結節(jié)的超聲特征及鄰近結構，后者包括頸部淋巴結、頸部血管、食道、氣管及舌骨下肌群等。
1、甲狀腺結節(jié)的超聲特征與良惡性鑒別
甲狀腺結節(jié)具有以下特征時惡性危險性增高：低回聲、微鈣化、邊界不清或形態(tài)不規(guī)則、縱橫比>1，缺乏暈，彩色多普勒超聲顯示血流信號增多、不規(guī)則（見表1）[15]。
表1. 預示惡性結節(jié)的超聲特征的敏感性和特異性[31]
超聲特征
平均敏感性（范圍）％
平均特異性（范圍）％
低回聲
53.4（26.5-87.1）
73.2（43.4-94.3）
微鈣化
42.3（29-59.2）
91.2（85.5-95）
不規(guī)則邊界
57.7（47.8-77.5）
85.1（74.3-95.3）
縱橫比>1
58.1（32.7-83.6）
81.4（60-92.5）
缺乏暈
63.6（32.5-88.9）
61.2（22.2-80）
多普勒信號增多
77.2（56.7-92.3）
79.3（34.7-97.4）
特別需要注意的是：對于甲狀腺結節(jié)而言，沒有一項超聲特征為良性或惡性結節(jié)所獨有，需綜合分析才能有助于良惡性結節(jié)的鑒別。下面分析甲狀腺結節(jié)的一些主要超聲特征在鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性方面的意義：
（1）結節(jié)的單發(fā)與多發(fā)： 通常認為甲狀腺惡性結節(jié)為單發(fā)實性結節(jié)，多發(fā)結節(jié)常見與良[url]http://性病[/url]變。但是現(xiàn)在使用的高頻彩色多普勒超聲儀能夠發(fā)現(xiàn)臨床觸診不到的一些小結節(jié)，而且良惡性結節(jié)可以同時合并存在，因此，以結節(jié)單發(fā)或多發(fā)這一特點判別結節(jié)的良惡性已不可靠，多結節(jié)的[url]http://甲狀腺病[/url]人同單發(fā)結節(jié)一樣具有惡性可能性。此外，約10~20%的乳頭狀癌為多中心發(fā)病[7,16]。因此，目前強調超聲檢查時應對每個結節(jié)的超聲特征單獨進行分析，以甄別多發(fā)結節(jié)中的惡性結節(jié)。
（2）結節(jié)的大小：結節(jié)是否惡性與結節(jié)大小無關[7,16]。小結節(jié)同大結節(jié)的惡性可能性一樣高。ATA建議≥1cm的結節(jié)行FNA。1cm截斷值的提出主要是依據(jù)臨床有意義的甲狀腺癌多出現(xiàn)在1cm以上。但是，對于1cm以下的結節(jié)也需要進行關注。例如5~8mm的結節(jié)有高危病史及可疑超聲特征者均應行FNA。（高危病史包括: 甲狀腺癌的家族史、輻射治療史、兒童期外照射史，甲狀腺癌手術史，或18－熒光脫氧葡萄糖正電子斷層成像（18FDG-PET）甲狀腺部位高攝取。
（3）結節(jié)內部回聲水平： 甲狀腺結節(jié)可以呈低回聲、中等回聲及高回聲。目前研究表明低回聲結節(jié)的惡性比例較高，而高回聲結節(jié)的惡性可能性較小，中等回聲結節(jié)惡性可能性則介于兩者之間。
（4）結節(jié)內鈣化灶：10％的甲狀腺結節(jié)具有鈣化，表現(xiàn)為點狀鈣化（微鈣化），纖細的邊緣鈣化（蛋殼樣鈣化）或粗大鈣化（大鈣化）[17]。無論存在何種形態(tài)的鈣化，結節(jié)的惡性可能性增加2到3倍[18]。粗大鈣化更傾向與多年生長的良性結節(jié)和橋本病，有時退行性改變和纖維化亦表現(xiàn)為粗大鈣化。蛋殼樣鈣化亦常見于良性結節(jié)。實性結節(jié)內的微鈣化代表砂粒體（梗死的乳頭），是乳頭狀甲狀腺癌的特異性標志[19]。砂粒體樣微鈣化亦多見于乳頭狀癌的頸部淋巴結轉移灶內。髓樣癌原發(fā)灶和頸部轉移結節(jié)內部也常出現(xiàn)微鈣化灶。微鈣化不應與囊性或膠凍樣結節(jié)內的伴彗星尾的點狀強回聲相混淆。
但是只有約30％的惡性結節(jié)具有鈣化[17]，當沒有鈣化時亦不能除外惡性，還需要對結節(jié)的特征進行進一步綜合分析。
（4）結節(jié)的邊界：良性結節(jié)的邊界多規(guī)則，整齊，而惡性結節(jié)的邊界不規(guī)則，出現(xiàn)毛刺、乳頭狀突起。
（5）結節(jié)的縱橫比：橫切面上前后徑大于左右徑時惡性危險性增高[18,20-21]。結節(jié)的自然生長平面為仰臥位的水平面，超越這個平面垂直生長，即高度增加，即意味著浸潤性腫瘤。
（6）結節(jié)的周邊暈： 超聲圖像上甲狀腺結節(jié)的周邊暈指結節(jié)周圍的低回聲帶，為甲狀腺結節(jié)的包膜或受壓的甲狀腺實質或血管。如果結節(jié)周邊具有完整規(guī)則的暈，則良性可能性大（研究表明此時結節(jié)的良性可能性較結節(jié)的惡性可能性高12倍，即使周邊為不完整的暈，良性可能性仍較惡性可能性高4倍）。但需要指出的是，15%~30%的惡性結節(jié)周邊也具有暈[22-23]。因此，并不能單獨以結節(jié)周邊暈這一特征來判斷結節(jié)良惡性，必須綜合分析判斷。
（7） 結節(jié)內的點狀強回聲伴彗星尾征： 甲狀腺結節(jié)內的點狀強回聲伴后方彗星尾時，常為濃聚的膠質，由于超聲波接觸膠體內結晶體時產(chǎn)生的混響偽像，當這種征象出現(xiàn)時大于85％的概率為良性[24-25]。與微鈣化的鑒別點在于，前者在移動探頭時后方回聲輕微增強。約1％－2％的結節(jié)為單純囊腫（沒有實性成分），是良性結節(jié)[16]。這些結節(jié)的中心或周邊常出現(xiàn)點狀強回聲伴彗尾征，是囊內的多量膠體[27]。
（8）蜂巢或海綿狀回聲：為結節(jié)內50％以上部分為纖細分隔的囊性結構，具有高度良性特異性[18,24,26]。結節(jié)內的無回聲比例與結節(jié)的惡性可能性成反比[16,27]。
（9）彩色多普勒血流顯像：甲狀腺結節(jié)的彩色多普勒血流分布對判斷結節(jié)的良惡性也有一定的幫助。通常甲狀腺結節(jié)的血流信號分布表現(xiàn)為三種模式：1、結節(jié)內部及周邊完全沒有血流信號；2、結節(jié)周邊有血流信號； 3、結節(jié)內部豐富、雜亂分布的血流信號，周邊有或沒有血流信號。模式3通常為惡性結節(jié)的血流特征，而模式1與2多為良性結節(jié)的血流特征[28]。但是由于檢查者在調節(jié)彩色增益方面沒有統(tǒng)一標準，觀察者間差異較大，血流模式這項指標的敏感性和特異性范圍廣泛，使得這項的應用受到了限制（見表1）。
2、觀察甲狀腺鄰近結構的重要性
（1）淋巴結的超聲檢查：
頸部淋巴結的檢查在判斷甲狀腺結節(jié)良惡中具有非常重要的意義。ATA建議對懷疑甲狀腺癌而行甲狀腺切除術的病人手術前均行頸部淋巴結掃查[15]。超聲檢查改變了約40％的病人的外科手術方式而且避免重復手術[29,30]。約15%~30%的甲狀腺腺癌表現(xiàn)為頸部腫大的，可觸及到的淋巴結。甲狀腺乳頭狀癌在發(fā)現(xiàn)時約30%~40%有頸部淋巴結轉移。濾泡癌則表現(xiàn)為遠處臟器的血行轉移，包括肺、骨，但頸部淋巴結轉移率較低，約10%~15%。分化程度較高的惡性結節(jié)的頸部淋巴結轉移多見于較年輕的患者（年齡<>
超聲鑒別淋巴結良惡性的特征包括：淋巴結門是否存在、形狀、內部回聲、血流模式[31] 。反應性淋巴結和正常淋巴結淋巴結門存在，呈卵圓形。而轉移性淋巴結淋巴結門受侵，多呈圓形。良性反應性淋巴結通常為低回聲（同周圍肌層回聲接近）。甲狀腺乳頭狀癌的轉移性淋巴結回聲不均勻或高回聲。高回聲的原因是膠原沉著和惡性浸潤。不均勻回聲的原因是結節(jié)內的囊性變和/或鈣化。淋巴結內出現(xiàn)囊性成分是惡性結節(jié)的特異性標志，更多見與兒童和青少年，通常認為是侵襲性強的腫瘤導致的液化壞死和膠原。鈣化是甲狀腺淋巴結轉移的另一個特異性指標，常見于乳頭狀癌和髓樣癌。在乳頭狀癌，鈣化位于淋巴結的邊緣，表現(xiàn)為點狀強回聲的砂礫體。甲狀腺髓樣癌的淋巴結轉移常為周邊分布的粗大鈣化，病理為鈣質或淀粉樣物沉著。由于淋巴結受到惡性結節(jié)的侵犯，規(guī)則分布的血流被打斷。新生血管導致結節(jié)內血流雜亂，達皮質邊緣，沿被膜走行。不規(guī)則血流信號是對淋巴結進行FNA的指征。能量多普勒較頻譜多普勒更為敏感。
淋巴結轉移癌的超聲特征與甲狀腺內原發(fā)病灶的超聲特征相似。甲狀腺乳頭狀癌所致的淋巴結轉移，25%可見囊性壞死，50%可見點狀鈣化，80%回聲水平高于頸部肌層的回聲[23]。
淋巴結的分布部位對于良惡性的判斷亦有意義。臨床常用的淋巴結分區(qū)為六分法[31]。中央?yún)^(qū)是惡性淋巴結最常累及的區(qū)域（Ⅵ）。因為甲狀腺的阻擋，超聲對這個區(qū)域顯示不滿意，手術前超聲檢查會漏診大約50％的Ⅵ區(qū)轉移性淋巴結[32]。在預防性的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃手術中發(fā)現(xiàn)，約30－40％的病人有惡性淋巴結轉移[33-34]。對于甲狀腺全切的病人，超聲對這個區(qū)域淋巴結的檢出效率明顯提高，對于判斷術后是否有局部復發(fā)具有重要意義。甲狀腺癌同側Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結轉移的概率幾乎同中央?yún)^(qū)，Ⅱ區(qū)淋巴結的轉移相對少見。頜下的淋巴結通?？梢姺磻栽龃罅馨徒Y，這是因為口腔常有微小損傷和活躍的炎癥活動。第Ⅴ區(qū)很少被乳頭狀癌的轉移性淋巴結累及，只有在廣泛頸部淋巴結轉移時能夠看到。這樣病人亦有縱隔和肺門淋巴結轉移的懷疑。對于那些累及兩側葉的[url]http://甲狀腺腫瘤[/url]，那么雙側頸部淋巴結轉移的概率約9％-14％[33]。
（2）甲狀腺鄰近器官的超聲檢查：
超聲檢查甲狀腺結節(jié)時仔細檢查甲狀腺鄰近器官也具有同等的重要性。如果頸總動脈或頸內靜脈內出現(xiàn)血栓，提示甲狀腺結節(jié)可能為惡性。腫瘤性血栓常見于濾泡癌和未分化癌，乳頭狀癌少見。舌骨下肌群受侵也是甲狀腺惡性結節(jié)的線索。表現(xiàn)為甲狀腺和舌骨下肌群肉之間的筋膜消失，肌肉邊界模糊。甲狀腺外的侵犯，包括食道、氣管和喉返神經(jīng)，是惡性結節(jié)的線索[23]。
3、超聲的假陽性
超聲醫(yī)生應該會識別甲狀腺癌和淋巴結癌轉移的假陽性征象，后者包括食道、咽食道憩室、甲狀旁腺腺瘤、術后肉芽腫、術后神經(jīng)瘤和胸腺[31]。
（1）食道：食道位于氣管左側，病人吞咽時看到氣體經(jīng)過食道的白色亮線即可識別食道。
（2）咽食道憩室：咽食道憩室吞咽時可以移動，且與食道在縱切面上相互延續(xù)，腫塊內的點狀高回聲與鈣化很相似，甚至有時有彗星尾，實際是憩室內空氣。
（3）甲狀旁腺腺瘤、術后炎性肉芽腫和術后神經(jīng)瘤：超聲很容易將其誤認為是腫大淋巴結。甲狀旁腺腺瘤可位于頸動脈鞘周圍或者上縱隔，但是甲狀腺床最多見。超聲特征為血流豐富和在其一端存在滋養(yǎng)動脈血管。來源于縫線或其他異物的肉芽腫常位于甲狀腺床或側頸部，常表現(xiàn)為低回聲，邊界不清，中心部分強回聲，為縫線或釘子回聲。神經(jīng)瘤同肉芽腫和反應性淋巴結表現(xiàn)相似，低回聲、實性、梭形，中心高回聲。但是，他們三者有本質的不同，神經(jīng)瘤位置淺表，可移動，觸痛。而且，神經(jīng)瘤通常沿第二頸神經(jīng)分布，位于頸動脈的后方和側方。與反應性淋巴結不同，肉芽腫和神經(jīng)瘤相對血供少。
（4）胸腺：少數(shù)病人頸部可見胸腺組織回聲。花邊樣結構為胸腺的特征性表現(xiàn)，病理組織切片的為胸腺組織內的纖維分隔和血管。
二、超聲引導下甲狀腺細針抽吸細胞學檢查（FNA）
超聲引導的FNA是診斷評價甲狀腺結節(jié)和淋巴結的金標準。國際上提倡對懷疑結節(jié)惡性者、甲狀腺癌準備行甲狀腺手術或采用非手術方式治療者、淋巴結可疑腫大者，均有必要進行FNA活檢。手術前明確癌腫的細胞學類型，對確定手術方案有幫助。
相對于無超聲引導的FNA，超聲引導下穿刺定位準確，可以多次多角度取樣。特別對于囊實性結節(jié)，可準確選擇實性部分或囊壁進行穿刺，提高了穿刺滿意率。由于各診斷中心操作熟練程度不同、不同病理學家閱片及濾泡病變不易診斷等因素，造成所報告的敏感性、特異性差別較大。目前文獻報道超聲引導下甲狀腺細針抽吸細胞學檢查（FNA）的敏感性為58%~100%，特異性為47.2%~100%[35-42]。FNA操作相對簡單，發(fā)生并發(fā)癥的風險小，輕度的血腫和局部疼痛是最常見的并發(fā)癥。
FNA具有4％的假陰性，特別對于>4cm的結節(jié)，假陰性率更高，所以，對于FNA診斷為良性的病人應該繼續(xù)隨訪。在FNA后6～18月內行超聲檢查，以便發(fā)現(xiàn)結節(jié)大小變化。如果結節(jié)顯著增大，再次進行FNA。結節(jié)的顯著增大的定義為：結節(jié)至少兩個徑線增加20％，最小增加值≥2mm。但是觀察者間差異較大。美國甲狀腺協(xié)會的指南規(guī)定當結節(jié)的容積增大49％時，建議再次FNA。如果結節(jié)沒有增長到前述標準，下次超聲復查可以延長至3～5年[15]。
表2 甲狀腺結節(jié)的特征和FNA的指征[31]
對頸部包括行FNA的超聲標準
推薦級別
高危人群的5-9mm結節(jié)具有可疑超聲特征
A
不正常的頸部淋巴結
A
≥1cm的結節(jié)具有微鈣化
B
≥1cm實性低回聲結節(jié)
B
≥1－1.5cm實性和等回聲或高回聲結節(jié)
B
≥1.5－2.0cm混合囊性/實性結節(jié)具有可疑的超聲特征
B
≥2cm囊性為主或海綿樣結節(jié)沒有可疑超聲特征
C
A：證據(jù)確鑿，強烈推薦 B：證據(jù)中等，推薦 C：專家推薦
三、彈性成像
彈性成像是一個新的判斷甲狀腺結節(jié)良惡性的超聲技術。通過對結節(jié)施加一個標準的外力后測量組織的硬度，計算超聲波的變形程度。基本原理是惡性結節(jié)的質地較硬。彈性成像是一種比較客觀的評價結節(jié)堅硬度的方法。對于內部囊性成分>20%、具有粗大鈣化、小于8mm或者相互融合的結節(jié)，不適合彈性成像。目前文獻報道檢出惡性結節(jié)具有很高的敏感性（97％）和特異性（100％）。超聲彈性成像對于診斷頸部淋巴結轉移具有重要作用。惡性的轉移性淋巴結硬度明顯高于周圍軟組織。敏感性為83-85％，特異性為98-100％[43-45]。
四、超聲造影
超聲造影是一種新穎的超聲成像方式，通過顯示造影劑微泡的運動、分布了解感興趣區(qū)域的血流灌注狀態(tài)及血流動力學變化。協(xié)和醫(yī)院的研究表明超聲造影對甲狀腺結節(jié)的診斷具有重要幫助。甲狀腺結節(jié)內部微泡分布將增強模式分為四大類：均勻增強、不均勻增強、環(huán)狀增強和無增強。環(huán)狀增強對于診斷良性結節(jié)具有重要幫助。以環(huán)狀增強作為良性病變的診斷標準，敏感性（83%）和特異（94%）較高。甲狀腺惡性結節(jié)最常見的增強模式為不均勻增強，以不均勻增強作為惡性結節(jié)的診斷標準，敏感性88%，特異性92%，陽性預測值93%，陰性預測值67%，準確值90%[14]。
但是，對于以上這些新技術的應用應采取謹慎的態(tài)度，因為這些研究樣本量小，且有入選偏倚，入選病人僅包含了準備行外科手術的病人。而且還需要大樣本前瞻性研究證實這些研究結果。
五、超聲引導下經(jīng)皮酒精注射和射頻消融
如果病人甲狀腺癌復發(fā)，不能耐受手術、I治療和外照射治療，可以考慮經(jīng)皮酒精注射治療（PEI）。在超聲引導下注入95％的酒精，從而引起缺血性壞死和瘤體減少。雖然缺乏長期隨訪和甲狀腺乳頭狀癌治療療效的生存期觀察，實驗性的結果表明PEI可以控制瘤負荷，瘤體平均縮小93.6％，約1/3以上的淋巴結消失了。最常見的并發(fā)癥是局部的微痛和暫時性的聲音嘶啞[46-47]。
另外一個損失很小的治療方法是經(jīng)皮射頻消融治療（RFA）。采用超聲引導，電極插入淋巴結內，由此引起局部直徑1cm范圍的凝固性壞死，腫塊大則需要多次治療。但是目前為止，沒有RFA的長期隨訪資料。所有的病人均有頸部水腫和不適1～2周，其中一個病人出現(xiàn)了聲帶麻痹[48-49]。
小結：
超聲在診斷甲狀腺結節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括識別可疑惡性結節(jié)和淋巴結及超聲引導下穿刺細胞學檢查。并且超聲在甲狀腺癌隨訪中發(fā)揮著主要作用。對于小的不適宜手術的復發(fā)病灶或轉移性淋巴結可以行超聲引導下PEI或RFA。總之，方便、高準確率、高價效比這些優(yōu)點，使得超聲成為診斷和管理甲狀腺癌的重要影像學手段。
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