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腸道菌群——人類的“第二大腦”
自然界里遍布著形形色色的細(xì)菌，同時也存在于人體的每一個角落。自人類誕生的那一刻起，它們就與人類組成一個不離不棄、平衡而和諧的生態(tài)系統(tǒng)，與人體進(jìn)行著深度融合。
它們從腸道出發(fā)，與眾多的組織、器官進(jìn)行有意義的對話，在腸道和肝臟之間，腸道和大腦之間，腸道和肺臟、骨骼、血液系統(tǒng)等組織器官之間……正是在這種有益對話的基礎(chǔ)上，人體才表現(xiàn)得平衡而健康。
腸道的黏膜免疫系統(tǒng)是人體中最大的免疫器官，腸道菌群在腸道粘膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟中起著重要的作用。腸道存在超過70%的T細(xì)胞，是絕大多數(shù)記憶T細(xì)胞的居住地。它可以通過直接物理接觸、代謝產(chǎn)物以及腸道粘膜結(jié)構(gòu)成分改變等多種機(jī)制與宿主免疫系統(tǒng)相互作用。而癌癥的發(fā)生恰恰與免疫監(jiān)視系統(tǒng)失衡有關(guān)。
最近十年，抗癌領(lǐng)域最大的革命是免疫治療。而PD-1/PD-L1抗體是免疫療法的一種，就像武俠小說《天龍八部》中段譽的六脈神劍一樣，有時靈有時不靈，而且總體有效率很低。
幸運的是，越來越多的研究證明腸道菌群居然對腫瘤免疫治療效果有著巨大影響。
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腸道菌群讓抗PD-1/ PD-L1免疫治療更有效
實際上，在過去的幾十年中，大量的臨床試驗線索都表明微生物組對于癌癥研究至關(guān)重要。
總結(jié)其中可能的機(jī)制，腸道菌群通過幾種關(guān)鍵機(jī)制影響癌癥藥物的效率：新陳代謝，免疫調(diào)節(jié)，易位，酶促降解和生態(tài)變異等等。
2018年初，國際頂級期刊《Science》雜志連發(fā)三篇重磅文章，聚焦腸道微生物對腫瘤免疫治療的重要影響，證實在人體中腸道菌群會影響腫瘤免疫治療的療效，以及腸道菌群對于抗PD-1免疫療法的重要性。
近期，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和譚驗等聯(lián)合發(fā)起了目前全球最大的基于消化道腫瘤抗PD-1/PD-L1免疫治療的腸道菌群研究。該研究招募了近百位接受抗PD-1 / PD-L1治療的晚期消化道癌癥患者，在免疫治療之前和免疫治療期間收集了糞便樣本，并進(jìn)行了臨床評估。
通過對消化道腫瘤病人的腸道菌群進(jìn)行16S和宏基因組測序，并結(jié)合一系列的臨床信息，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)腸道菌群的特定菌種以及某些特定的代謝通路與抗PD-1/PD-L1免疫治療應(yīng)答具有一定相關(guān)性，特別是某些產(chǎn)短鏈脂肪酸的共生菌。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，特定菌種的比例與病人的生存期存在一定關(guān)聯(lián)。
腸道微生物組的分類學(xué)組成與對抗PD-1 / PD-L1治療的臨床反應(yīng)有關(guān)
而在2020年同月加拿大卡爾加里大學(xué)的一項新研究中，研究人員又有了驚人的發(fā)現(xiàn)，使用腸道細(xì)菌竟可以使癌癥免疫治療的有效性提高四倍！在四種癌癥小鼠模型中，研究人員最終確定了三種與與陽性免疫治療結(jié)果相關(guān)的腸道菌群：假雙歧桿菌，約翰遜乳桿菌和奧爾森氏菌。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌的一種代謝產(chǎn)物-肌苷可以有效的激活體內(nèi)的抗腫瘤T細(xì)胞攻擊腫瘤，最終令腫瘤縮小，甚至在某些情況下會清除所有結(jié)腸直腸癌細(xì)胞。這種特殊的機(jī)制最終也讓我們了解了腸道細(xì)菌究竟是如何調(diào)節(jié)癌癥免疫療法功效的。
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反向佐證，抗生素使晚期肺癌、腎癌生存期減半
我們知道，抗生素對于腸道細(xì)菌，是“好壞不分”無差別消滅，也就容易導(dǎo)致誤殺很多正常細(xì)菌，會改變腸道細(xì)菌的多樣性和組成，導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。這對免疫檢查點抑制劑PD-1的使用效果是否有影響呢？
2018年紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的兩個研究組，就以患者在使用免疫藥物之前的30天內(nèi)是否使用了抗生素，分別納入實驗組和對照組。并比較兩組人群對PD-1的治療應(yīng)答率，病人的無進(jìn)展生存時間（PFS），總生存時間（OS）。而治療的癌癥種類是晚期腎癌和非小細(xì)胞肺癌。
晚期腎癌、晚期肺癌使用免疫藥物之前30使用抗生素對PD-1等應(yīng)答、PFS和OS的影響
結(jié)果顯示，對于晚期腎細(xì)胞癌患者而言，使用抗生素組使用免疫治療的病情進(jìn)展風(fēng)險(PD)、PFS和OS分別是75%、1.9個月和17.3個月，而沒有使用抗生素組這三項指標(biāo)是22%、7.4個月和30.6個月，二者相差了近一倍多。
而對于晚期非小細(xì)胞肺癌，免疫治療之前30天之內(nèi)使用抗生素，PD似乎沒有受到影響，但是PFS縮短至1.9個月，OS下降至7.9個月;而不使用抗生素的患者的PFS是3.8個月，OS是24.6個月。
也就是說抗生素的使用對于肺癌使用免疫藥物，對總生存期OS的影響是最大的。此項研究已發(fā)布在《Annals of Oncology》。
在此需要提醒大家的是，在準(zhǔn)備使用PD-1等免疫藥物之前，最好檢查下最近30天或60天是否使用了抗生素，以免影響免疫治療的效果。
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好消息，可聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體用菌類制劑正在趕來的路上
越來越多的研究都在導(dǎo)向一個趨勢，一種新的抗腫瘤治療方法——腫瘤腸道菌群免疫療法，將是未來腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展趨勢。
2019年1月，來自日本的科學(xué)家團(tuán)隊從健康人糞便中分離出11株低豐度細(xì)菌（7個來自擬桿菌目），這些細(xì)菌“組合”——11-mix可以增強(qiáng)對抗感染和癌癥的免疫反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表已在Nature雜志上。
在這項小鼠研究中，口服11種菌株的混合物（11-mix）會使得CD8+ IFN-γ+ T細(xì)胞聚集到癌癥組織中，提高免疫檢查點抑制劑（PD-1抗體、CTLA-4抗體）的抗腫瘤效果。令人驚喜的是，單獨使用11-mix也能產(chǎn)生抗癌作用。
研究者們提取出了26株菌株的DNA并進(jìn)行了測序（圖片來源：Nature）
11株菌株增強(qiáng)了免疫檢查點抑制劑（PD-1抗體）的抗腫瘤免疫力和療效（圖片來源：Nature；GF：無菌小鼠；MC38細(xì)胞：結(jié)直腸癌細(xì)胞）
據(jù)悉，基于該研究，Vedanta公司正在開發(fā)一款名為VE800的口服腫瘤免疫臨床候選產(chǎn)品，同時也在積極開展相關(guān)的臨床試驗，在后續(xù)的臨床前研究中，VE800 被證明可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤腫瘤的能力，從而促進(jìn)抑制腫瘤生長并可能提高生存期，可以期待VE800 的進(jìn)一步臨床開發(fā)。
另外，制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進(jìn)入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的協(xié)同作用。而且在今年4月份，4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，沒有劑量限制性毒性。
讓我們期待越來越多的協(xié)同有益菌類微生物制劑能夠早日實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，順利上市造?；颊?。
小結(jié)：
1.腸道菌群多樣性對PD-1免疫療法發(fā)揮良好作用起著重要作用；
2.在治療過程中盡量避免使用抗菌藥；
3.腫瘤免疫治療同步使用益生菌有可能大幅度提高免疫療法PD-1的效果；
4.VE800、MRx0518等有益菌制劑正在研發(fā)，腫瘤腸道菌群免疫療法正向我們走來。
為什么說腫瘤復(fù)雜難治？腫瘤的復(fù)雜性不僅僅體現(xiàn)在腫瘤的進(jìn)化、異質(zhì)性特點，更有我們?nèi)梭w自身的免疫細(xì)胞、腸道菌群等參與其中。
因此，治療不僅僅是藥物的事情，正常作息和規(guī)律、適當(dāng)?shù)娘嬍?，對保證人體腸道菌群的生態(tài)完整很重要。
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重建腸道微生態(tài)，我們要做什么？
腸道就像一片土地，腸道微生物就像土地上的植物。最好的生態(tài)環(huán)境，是植物品種豐富的雨林，高高低低，什么都有。
而單一補充益生菌，就像在土地上持續(xù)播種同一種植物。它或許能趕走雜草，但品種單一的樹林肯定不是最好最平衡的生態(tài)。
而且市面上的益生菌公司多如牛毛，魚龍混雜。吃到嘴里的東西，如果出現(xiàn)質(zhì)量問題，后果不堪設(shè)想。想想當(dāng)年的三鹿奶粉。
因此，保持均衡飲食是最好的選擇。
飲食單一會直接導(dǎo)致腸道微生態(tài)的來源單一，菌群的多樣性變少，長期只吃少數(shù)幾種食物可能會導(dǎo)致腸道微生態(tài)異常。
所以蛋白質(zhì)、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉類……均衡搭配，更可能養(yǎng)出多樣化的菌群和平衡強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)。
富含膳食纖維的飲食有助于維持健康的腸道微生物群。通常來說，食物中膳食纖維主要來自植物性食物如蔬菜水果、豆類和各種谷類。我國居民膳食纖維的主要來源是谷物。全谷物和雜豆富含膳食纖維。
因此除了攝入足量的蔬菜水果，建議主食粗細(xì)搭配，注意增加全谷物和雜豆類食物。
中國營養(yǎng)學(xué)會丨推薦
低能量 1800 kcal 膳食中膳食纖維為 25g/d ;
中等能量膳食 2400 kcal 為 30g/d；
高能量膳食 2800 kcal 為 35g/d 。
抗生素會抑制或消滅腸道內(nèi)的有益或有害菌群，引起腸道菌群失衡。這是導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)癥最常見的原因。
運動不足會影響腸道動力，腸道動力存在障礙時，食物推進(jìn)速度減慢，細(xì)菌在腸道內(nèi)滯留時間過長、大量繁殖，也會造成腸道菌群失調(diào)。
腸道也是情緒器官，要注意調(diào)暢情志，怡情養(yǎng)性，保持心情舒暢,及時減壓，適當(dāng)放松自己。
起居規(guī)律，不熬夜晚睡，養(yǎng)成規(guī)律的生活習(xí)慣。
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