王碩：中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員，中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腸道粘膜免疫與疾病調(diào)控研究組組長(zhǎng)
簡(jiǎn)介：中國(guó)科學(xué)院微生物所研究員，博士生導(dǎo)師，課題組長(zhǎng)。2006 年畢業(yè)于浙江大學(xué)獲得生物工程學(xué)士學(xué)位，2012 年獲得中科院生物物理所博士學(xué)位，同年留所工作，2015 年底晉升為生物物理所研究員。2019 年加入中科院微生物所擔(dān)任課題組長(zhǎng)。主要從事腸道天然免疫淋巴細(xì)胞調(diào)控和免疫應(yīng)答的研究，作為第一/共同第一和共同通訊作者在 Cell、Immunity、Nature Immunology、Cell Stem Cell 等雜志發(fā)表研究論文 10 余篇。2017 年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金。
各位同行，大家好。我是來(lái)自中科院微生物研究所的研究員王碩，非常高興來(lái)到熱心腸研究院，和大家分享一些關(guān)于腸道黏膜免疫的知識(shí)。
相信大家在前面的一些報(bào)告中已經(jīng)了解到很多關(guān)于腸道疾病和腸道菌群的內(nèi)容，那么，與它們密切相關(guān)的腸道黏膜免疫是如何工作的呢？讓我們來(lái)了解一下。
我的分享內(nèi)容包括以下 4 個(gè)方面：黏膜免疫的發(fā)展史、腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成、消化道疾病與黏膜免疫，以及腸道菌群與黏膜免疫。
首先讓我們來(lái)了解一下黏膜免疫的發(fā)展簡(jiǎn)史。
免疫學(xué)的發(fā)展史也是我們?nèi)祟惻c疾病斗爭(zhēng)的歷史。
天花大家非常熟悉，這是一種非常烈性的病原，曾經(jīng)在世界范圍內(nèi)造成了非常嚴(yán)重的影響。
而在中國(guó)古代流傳著這樣一種能夠預(yù)防天花的技術(shù)，也就是左邊這張圖。他們是在干什么呢？是將天花病人的痘痂磨成粉以后，吹到健康人的鼻腔中，以避免健康人感染天花病毒。這也就被稱作“種痘不得痘”的這樣一種說(shuō)法，而這樣一種免疫方式也是基于鼻腔黏膜而獲得的保護(hù)性免疫。
到了英國(guó)，琴納醫(yī)生發(fā)明了牛痘的接種方式，最終引起了疫苗學(xué)的發(fā)展。
隨著微生物學(xué)的發(fā)展，法國(guó)科學(xué)家巴斯德研制了很多減毒疫苗，包括以狂犬病減毒疫苗在內(nèi)的各種減毒疫苗，這推動(dòng)了疫苗學(xué)的發(fā)展。
巴斯德博士成立了巴斯德研究所，而在巴斯德研究所的推動(dòng)下，另外一位俄羅斯科學(xué)家研制出了口服細(xì)菌獲得免疫保護(hù)的方法，也就是我們所說(shuō)的口服疫苗。這種方式其實(shí)就是通過(guò)消化道黏膜介導(dǎo)了保護(hù)性的免疫應(yīng)答反應(yīng)。
而在口服疫苗的發(fā)展過(guò)程中，最為成功的應(yīng)該就是脊髓灰質(zhì)炎的口服疫苗，也就是我們所熟悉的糖丸。脊髓灰質(zhì)炎口服疫苗的成功極大地抑制了小兒麻痹癥的發(fā)展。
隨著各類疫苗的發(fā)展，黏膜免疫學(xué)也逐漸發(fā)展起來(lái)。其中包括了腸道派氏結(jié)的發(fā)現(xiàn)、腸道潘氏細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、腸道的黏膜耐受機(jī)制發(fā)現(xiàn)、確定了分泌型和血清型的 IgA，以及 1982 年發(fā)現(xiàn)腸道的 M 細(xì)胞等等。
隨著現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展，腸道黏膜免疫學(xué)的發(fā)展也得到了極大的推進(jìn)，那么我們知道黏膜免疫與疾病和生理都有密切的聯(lián)系。
在病理調(diào)節(jié)方面，許多的病原體——·應(yīng)該說(shuō)包括 90%以上的病原體，都是通過(guò)黏膜系統(tǒng)感染人體的。其中，病毒包括了我們所熟知的呼吸道病毒——新冠、流感等等，還有腸道病毒。細(xì)菌感染也是同樣如此，結(jié)核和沙門氏菌都是通過(guò)黏膜進(jìn)入我們的身體。黏膜免疫與炎癥和腫瘤也是有著密切的關(guān)系。
除此以外，黏膜免疫對(duì)于生理調(diào)節(jié)也有著非常重要的作用。它能夠與共生菌互作，能夠介導(dǎo)免疫與神經(jīng)的調(diào)節(jié)，能夠介導(dǎo)免疫與代謝的調(diào)節(jié)，而免疫耐受同樣也是黏膜免疫中的一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題。
那么，腸道黏膜免疫系統(tǒng)是如何組成的呢？
在介紹腸道黏膜免疫系統(tǒng)組成之前，想先跟大家介紹一下腸道黏膜上皮的屏障結(jié)構(gòu)。
上面是一個(gè)腸道的腸鏡示意圖，而下面是小腸和結(jié)腸的一個(gè)模式圖。
腸道上皮之間有著非常緊密的聯(lián)系，而腸道上皮之外有著黏液層。黏液層中包含著許多的小分子物質(zhì)，比如說(shuō)抗菌肽、防御素等等，還有大分子物質(zhì)像 IgA 等等。當(dāng)然還有我們所熟悉的腸道菌群。
上皮和黏液層組成的屏障結(jié)構(gòu)，能夠防御大部分的病原體的入侵。而如果突破了腸道屏障，病原體入侵我們腸道以后，腸道的免疫系統(tǒng)就會(huì)構(gòu)建出一個(gè)保護(hù)性的屏障。
腸道的黏膜免疫系統(tǒng)主要是腸道相關(guān)的淋巴樣組織，其中包括了派氏淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)、腸道上皮細(xì)胞下的固有層，還有一些獨(dú)立的淋巴濾泡。它們之間相互聯(lián)系，又相互獨(dú)立，組成了腸道免疫的屏障。
右邊這張圖就是小鼠腸道的 H&E 染色切片，這樣一個(gè)凸起的部分就是派氏淋巴結(jié)。
我們來(lái)了解一下什么是派氏淋巴結(jié)。
左邊這張圖中，派氏淋巴結(jié)是位于腸道壁上的一個(gè)凸起的淋巴組織。它跟淋巴結(jié)的組織非常類似，它有著淋巴濾泡 和T細(xì)胞區(qū)。
而派氏淋巴結(jié)有一個(gè)非常獨(dú)特的地方，是在它的頂端——也就是靠近腸腔的部分，有一個(gè)非常特別的上皮細(xì)胞——微褶皺細(xì)胞，簡(jiǎn)稱 M 細(xì)胞。這種細(xì)胞能夠捕獲抗原，并將捕獲的抗原傳遞給 DC 細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞），而 DC 細(xì)胞進(jìn)一步將抗原遞呈給 T 細(xì)胞，介導(dǎo)了適應(yīng)性的免疫應(yīng)答。
因此，派氏淋巴結(jié)對(duì)于腸道黏膜免疫的誘導(dǎo)，是一個(gè)非常重要的位點(diǎn)。
在腸道上皮的下方是腸道的固有層。固有層中包含著眾多的免疫細(xì)胞，其中包括了 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、ILC 細(xì)胞——就是固有淋巴樣細(xì)胞，還有 DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等等。數(shù)量繁多的免疫細(xì)胞群，構(gòu)建了腸道黏膜免疫的堅(jiān)固的屏障。
右邊這張圖是我們做的小鼠腸道的熒光染色切片，其中能夠看到眾多的免疫細(xì)胞類型的分布。
除了固有層以外，在腸道上皮之間也有一些淋巴細(xì)胞，叫做上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞。
它們主要位于上皮單細(xì)胞之間，主要包括了一些天然存在的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，包括 αβ T 細(xì)胞以及 γδ T 細(xì)胞，還有一些誘導(dǎo)型的 T 細(xì)胞。
它們主要的功能是清除病原體，保證上皮細(xì)胞的完整性。當(dāng)然它們另一方面也會(huì)導(dǎo)致慢性的炎癥。
通過(guò)上面的一些介紹，我們了解了腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成。其中包括了上皮細(xì)胞內(nèi)的淋巴細(xì)胞；還有上皮下方的固有層，其中包含了 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、ILC 細(xì)胞、粒細(xì)胞等等；還有派氏結(jié)——一個(gè)腸道黏膜免疫的誘導(dǎo)部位，其中包括了 M 細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等。
在遇到病原體入侵的時(shí)候，首先抵御病原體的是腸道的屏障結(jié)構(gòu)。如果屏障結(jié)構(gòu)受到損壞的話，那我們的腸道黏膜免疫系統(tǒng)就會(huì)啟動(dòng)。
M 細(xì)胞會(huì)捕獲抗原，并將抗原傳遞給 DC 細(xì)胞，DC 細(xì)胞進(jìn)一步遞呈抗原給T細(xì)胞，介導(dǎo) T 細(xì)胞的活化。同時(shí)，DC 細(xì)胞和 T 細(xì)胞又能夠活化 B 細(xì)胞，使其變?yōu)闈{細(xì)胞?；罨?B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞還能夠遷移到固有層，介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)。
這也就是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的一個(gè)比較初步的工作模式。
那么，腸道疾病與腸道黏膜免疫之間有著怎樣的關(guān)系呢？其實(shí)，腸道黏膜免疫的穩(wěn)態(tài)平衡與腸道的疾病之間有著密切的關(guān)系。
這是一個(gè)非常簡(jiǎn)單的平衡蹺蹺板的模式圖。
當(dāng)致病菌侵入腸道以后，我們的免疫效應(yīng)細(xì)胞會(huì)迅速地增加，介導(dǎo)致病菌的清除。如果致病菌清除以后，效應(yīng)細(xì)胞會(huì)減少，從而達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡。
但如果效應(yīng)細(xì)胞不能夠及時(shí)地減少，或者持續(xù)維持高度的活化狀態(tài)，或者持續(xù)地受到病原體入侵的刺激，那么穩(wěn)態(tài)就會(huì)被打破。
另一方面，如果免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，例如像 TReg（調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）這樣一種抑制性的細(xì)胞，它的功能受到損傷或者被抑制，這樣一個(gè)平衡也會(huì)被打破，從而導(dǎo)致腸道的疾病。
在腸道細(xì)菌感染過(guò)程中，腸道的黏膜免疫是如何調(diào)節(jié)的呢？
在遇到病原體的時(shí)候，DC 細(xì)胞可以透過(guò)上皮細(xì)胞捕獲病原體的抗原，然后對(duì)其進(jìn)行加工，加工以后的抗原遞呈給 T 細(xì)胞，介導(dǎo) T 細(xì)胞的活化?；罨蟮?T 細(xì)胞通過(guò)分泌一些細(xì)胞因子，促進(jìn)了上皮細(xì)胞分泌抗菌肽。
另一方面，T 細(xì)胞和 DC 細(xì)胞還能夠活化 B 細(xì)胞，使B細(xì)胞變成能夠產(chǎn)生 IgA 的漿細(xì)胞，漿細(xì)胞分泌的 IgA 也能夠抵御病原體的入侵。
在這個(gè)過(guò)程中，我們可以看到 T 細(xì)胞以及很多免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它同樣也是炎性的細(xì)胞因子。
那就是我們要討論的第二個(gè)問(wèn)題——腸道炎癥與腸道黏膜免疫的調(diào)節(jié)。
炎性腸道疾病 IBD 大家都不陌生，那么在 IBD 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，黏膜免疫是如何調(diào)節(jié)的呢？它的調(diào)節(jié)分為以下 4 個(gè)階段。
首先是腸道黏膜屏障的破壞。由于一些基因或者外界環(huán)境的因素，腸道的屏障受到破壞以后，一些細(xì)菌和病原體能夠進(jìn)入到我們的腸道中，造成一種急性的炎癥反應(yīng)。
由于急性的炎癥反應(yīng)，免疫細(xì)胞能夠?qū)⒓?xì)菌或者是病原體進(jìn)行清除。如果在這個(gè)過(guò)程中，免疫細(xì)胞持續(xù)活化或者是病原體持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，另一方面調(diào)節(jié)性細(xì)胞的功能又受到了抑制，那么這樣一個(gè)免疫的穩(wěn)態(tài)就會(huì)被打破。
持續(xù)性的炎癥就會(huì)引發(fā)腸道炎癥，或者是炎性腸道疾病的產(chǎn)生。
另一方面，腸道的腫瘤與腸道黏膜免疫的調(diào)節(jié)也有非常密切的關(guān)系。
腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展也是分為了很多的過(guò)程。
首先像剛才介紹的，由于腸道黏膜屏障的破壞，病原體進(jìn)入腸道，然后腸道的免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列的免疫反應(yīng)來(lái)抵御病原體的入侵。而另一方面，免疫系統(tǒng)還能夠通過(guò)分泌一些細(xì)胞因子，介導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞的修復(fù)。
在這個(gè)過(guò)程中，如果遇到一些基因組的突變或者其他的一些因素，導(dǎo)致了上皮細(xì)胞突變，最后會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞的異常增生。而異常增生的細(xì)胞在最開始的階段能夠被一些像 NK 細(xì)胞和 CD8[ ] T 細(xì)胞所識(shí)別，通過(guò)免疫監(jiān)視作用而被清除。
然而，由于一些免疫微環(huán)境的改變或者持續(xù)炎性微環(huán)境的誘發(fā)，使得免疫細(xì)胞的功能受到一些改變，比如說(shuō)表達(dá)一些抑制性的分子，或者變成了分泌促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子的這樣一種免疫細(xì)胞的話，就能夠促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
也就是說(shuō)，在腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，免疫細(xì)胞——特別是腸道黏膜免疫細(xì)胞，在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。
那么接下來(lái)還想跟大家分享一下，關(guān)于腸道菌群以及腸道黏膜免疫的調(diào)控。
相信在前面的很多報(bào)告中大家了解到，腸道菌群對(duì)于腸道以及腸道外的其他組織都有著非常重要的調(diào)節(jié)作用，那么它對(duì)于腸道黏膜免疫細(xì)胞有怎樣的一個(gè)調(diào)控作用呢？
首先是腸道菌群可以調(diào)控 T 細(xì)胞的分化和功能。
腸道菌群可以通過(guò)分泌血清淀粉樣蛋白來(lái)刺激 DC 細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞，而這個(gè) DC 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞又能夠進(jìn)一步活化 TH17 和 TH1 細(xì)胞等等。TH17 和 TH1 細(xì)胞是兩類重要的炎性細(xì)胞，也是免疫效應(yīng)細(xì)胞，它能夠刺激上皮細(xì)胞分泌抗菌肽，介導(dǎo)病原體的清除。
而另一方面，腸道菌群還可以通過(guò)分泌一些短鏈脂肪酸或者是多糖，同時(shí)活化另外的一群 DC 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過(guò)分泌像視黃酸或者是 IL-10 等等的細(xì)胞因子，促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的活化，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用。
也就是說(shuō)，腸道菌群一方面能夠調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞，另一方面也能夠調(diào)節(jié)免疫抑制性的細(xì)胞。
而在 B 細(xì)胞分化和功能方面，腸道菌群可以通過(guò)作用于腸道上皮細(xì)胞，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞分泌 B 細(xì)胞的活化因子而介導(dǎo) B 細(xì)胞的活化，或者是通過(guò)活化 DC 細(xì)胞而介導(dǎo) B 細(xì)胞的活化，變成漿細(xì)胞和 IgA 的類型轉(zhuǎn)換。
因此，腸道菌群跟腸道免疫之間也有著非常密切的調(diào)控和互相的聯(lián)系。
腸道菌群除了調(diào)控腸道以外，還可以調(diào)控其他的一些組織器官，比如我們通常所說(shuō)的腸-腦軸、腸-肺軸、腸-肝軸等等。
其實(shí)在這個(gè)過(guò)程中，腸道的這些免疫細(xì)胞也能夠調(diào)控腸道以外的組織器官。
比如說(shuō)，在多發(fā)性硬化癥的過(guò)程中，TH17 細(xì)胞也能夠遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)；而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，TH17 細(xì)胞也能夠遷移到關(guān)節(jié)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)；此外在過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中，致敏的 NKT 細(xì)胞和 B 細(xì)胞也能夠遷移到肺部，介導(dǎo)肺部的過(guò)敏反應(yīng)。
也就是說(shuō)，腸道內(nèi)的菌群以及腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞，它們之間可以互相作用，共同調(diào)節(jié)了人體的穩(wěn)態(tài)。
這里也是想強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)就是，我們?cè)谘芯磕c道菌群的過(guò)程中，也千萬(wàn)不要忘記了腸道免疫細(xì)胞的調(diào)控作用。
這也就是我分享的所有內(nèi)容。最后再次感謝熱心腸研究院的邀請(qǐng)，謝謝大家！
聯(lián)系客服
