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一文詳解MET14號外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌中的發(fā)生情況！非小細胞肺癌（NSCLC）早期癥狀不典型，確診時多處于晚期，失去手術機會，主要通過放療和化療延長生存期，但傳統(tǒng)放療、化療效果不佳。有報道顯示，NSCLC驅(qū)動基因靶向藥物靶點確切、療效佳、不良反應少，能顯著改善NSCLC患者預后。間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（MET）是目前NSCLC分子治療的又一重要靶點，然而與同時代分子靶點的矚目成果不同的是，盡管目前已經(jīng)研制出超過20種靶向MET及其配體肝細胞生長因子（HGF）的藥物，但數(shù)個III期臨床試驗均以失敗告終。近年來，越來越多的證據(jù)表明MET抑制劑在MET14號外顯子跳躍突變患者中取得了良好的抗腫瘤效果，提示MET14號外顯子跳躍突變或可作為NSCLC患者治療的新靶點[1]。那么，MET14號外顯子跳躍突變是否為獨立的致癌驅(qū)動基因？MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的發(fā)生率怎樣？發(fā)生MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者有哪些特點？跟隨本文一探究竟吧！MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的發(fā)生情況- MET14號外顯子跳躍突變是一種獨立的致癌驅(qū)動基因
2016年，Award等利用二代測序的方法檢測了933例NSCLC患者的基因，發(fā)現(xiàn)28例NSCLC患者中存在MET14號外顯子跳躍突變，約占3.0％，并且這28例患者中均沒有表皮生長因子受體（EGFR）或鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變[2]。另一項研究中，在其他驅(qū)動基因[EGFR/KRAS/間變性淋巴瘤激酶（ALK）/肉瘤致癌因子1受體酪氨酸激酶（ROS1）/轉(zhuǎn)染原癌基因（RET）]陰性的45例東亞肺腺癌患者中，有17例患者（37.8％）為MET14號外顯子跳躍突變[3]。Cortot等認為，MET14號外顯子跳躍突變不與其他驅(qū)動突變共存，提示其代表了一種獨立的致癌驅(qū)動基因[4]。- MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的發(fā)生率
MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的總發(fā)生率為3%-6%，在肺腺癌中的發(fā)生率為3%-4%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達22%。而在中國人群中，對968例中國NSCLC患者的DNA進行分析，發(fā)現(xiàn)僅有12例患者具有MET14號外顯子跳躍突變，占腺癌患者的0.9%，明顯低于高加索人群的發(fā)病率[1]。發(fā)生MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的特征2020 ASCO的一項口頭匯報研究（Abstract 9511），對MET14號外顯子跳躍突變患者的特征進行了探索。該項研究基于二代測序技術（NGS）的雜交捕獲方法，共捕獲60,495例NSCLC患者的腫瘤DNA基因組圖譜，其中1387例為MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者，約占總患者數(shù)量的2.3%。共發(fā)現(xiàn)>500個獨特的MET14外顯子突變（包括堿基替換、插入、缺失和跨越多個功能位點的復雜事件），導致外顯子14在Y1003處跳躍、缺失或突變（圖1）。
圖1.1387例MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的情況
與此同時，與MET14外顯子野生型NSCLC患者相比，MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的腫瘤突變負荷（TMB）顯著更低。MET14號外顯子跳躍突變 vs. MET14外顯子野生型NSCLC患者的中位TMB分別為3.6 vs. 7.0mut/Mb（P＜0.001）。同時，與受體區(qū)、多嘧啶序列（PPT）和D1010樣本相比，供體區(qū)的TMB分布顯著更低（圖2）。圖2.MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的TMB分布然而，與MET14外顯子野生型NSCLC患者相比，MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者中程序性死亡配體1（PD-L1）高表達（≥50%）比例更高。MET14號外顯子跳躍突變 vs. MET14外顯子野生型NSCLC患者中的PD-L1高表達比例分別為48% vs. 29%（P=5.5E-19）。PD-L1陽性率在MET14號外顯子跳躍突變的各功能位點亞組的分布情況相似。在所有MET14號外顯子跳躍突變NSCLC病例中，TMB和PD-L1表達無相關性（P=0.76）（圖3）。圖3. MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的PD-L1表達情況此外，全部MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者中，32%的MET14號外顯子跳躍突變患者合并MDM2擴增，且剪接功能部位間患病率無顯著差異；19%的MET14號外顯子跳躍突變患者合并CDK4擴增，且CDK4擴增在多嘧啶通道中比供體突變中更常見（25% vs. 18%，P= 0.03）；12%的MET14號外顯子跳躍突變患者存在MET擴增，且剪接功能部位間患病率無顯著差異（圖4）。圖4. 不同功能位點的MDM2、CDK4和MET擴增發(fā)生情況該研究還對MET14號外顯子跳躍突變合并其他基因突變情況進行了分析，由于研究隊列中包含初治和治療后的樣本，因此合并其他突變可能代表獲得性耐藥。整體而言，MET14號外顯子跳躍突變樣本中同時發(fā)生KRAS突變的比例為3.2%。其中，88%發(fā)生在G12/G13/Q61密碼子上。與此同時，MET14號外顯子跳躍突變樣本中有0.65%同時發(fā)生EGFR突變。目前，暫未觀察到MET14號外顯子跳躍突變樣本中同時發(fā)生鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B（BRAF）V600E突變和ALK/ROS1/神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶（NTRK）融合（圖5）。圖5. MET14號外顯子跳躍突變合并其他基因突變該研究中的36例患者提供了配對樣本，配對樣品的收集時間間隔為211天-4.4年（中位時間381天）。在第二次標本中檢測到22/36例患者伴獲得性MET14號外顯子跳躍突變。在3/10個ctDNA樣本和19/26個組織樣本中檢測到獲得性突變，在1個ctDNA樣本和5個組織樣本中檢測到多個突變。其中，9例患者具有≥1種獲得性MET突變：D1228X（4）、Y1230X（3）、Y1003F（1）、D1228A/E/H + L1195V（1）；3例患者存在獲得性MET擴增。其他獲得性突變還包括ERBB2擴增和突變、EGFR ex19插入、KRAS擴增、PIK3CA突變、AKT2擴增等（圖6）。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)6個樣本（5個組織樣本，1個ctDNA）攜帶2個MET14號外顯子跳躍突變（圖7）。圖7.檢測到攜帶多種MET14號外顯子跳躍突變的病例MET14外顯子的跳躍突變顯示了一種臨床獨特的NSCLC分子亞型，隨著對腫瘤驅(qū)動因素和耐藥機制的研究深入，相信在不久的將來，伴MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者將會獲得更好的療效和長期的生存。[1].尹利梅,盧鈾. MET 14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜志.2018;7(21):553-559.[2].Awad MM，Oxnard G R，Jackman DM，et al. MET exon 14 mutations in non—small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage dependent MET genomic amplification and c-MET overexPression. J clin Oncol,2016;34(7):72l-730.[3].Lee GD, Lee SE,Oh DY, et al. MET exon 14 skipping mutations in lung adenocarcinoma: clinicopathologic implications and prognostic values. JThorac Oncol,2017,12(8): 1233-1246.[4].Cortot AB,Kherrouche Z, Descarpentries C, et al. Exon 14 deletedMET receptor as a new biomarker and target in cancers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(s).[5].Mark Award,Jessica Lee, Russell Madison, et al.2020 ASCO. Abstract 9511*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
