国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

'When someone says something is impossible, they reveal the limits of their imagination, not of the set of possibilities'

在2019年ASCO大會(huì)上，首個(gè)針對(duì)KRAS G12C突變的AMG 510無(wú)疑是獲得萬(wàn)眾矚目的明星靶向藥。KRAS突變作為oncogene被發(fā)現(xiàn)后，長(zhǎng)時(shí)間里人們認(rèn)為它是undruggable，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)其蛋白結(jié)構(gòu)中缺乏適合傳統(tǒng)小分子結(jié)合的pockets，但經(jīng)過(guò)反復(fù)探索和篩選，終于在蛋白表面找到一個(gè)隱藏已久的凹槽，凹槽的發(fā)現(xiàn)猶如一道曙光，給AMG 510破譯KRAS的密碼提供了機(jī)會(huì)。

RAS是小分子、鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，簡(jiǎn)單地說(shuō)是一種GTP結(jié)合酶，在臨近細(xì)胞膜處GTP-GDP互相轉(zhuǎn)化的循環(huán)中起到分子開(kāi)關(guān)的作用，RAS與GDP結(jié)合時(shí)處于抑制狀態(tài)，RAS與GTP結(jié)合時(shí)則處于激活狀態(tài)，激活狀態(tài)的RAS-GTP可傳遞信號(hào)至下游和細(xì)胞分裂、分化、凋亡相關(guān)的通路（RAF-MEK-ERK；PI3K-AKT-mTOR通路等），RAS-GTP在GTP酶（GTPase activating proteins, GAPs）的催化下可水解，重新回到抑制狀態(tài)，RAS-GTPase循環(huán)在正常的情況下維持機(jī)體細(xì)胞生存凋亡的平衡。

RAS-GTPase 循環(huán)

目前有三個(gè)基因HRAS, NRAS及KRAS編碼主要的RAS異構(gòu)體，產(chǎn)生4種蛋白HRAS, NRAS，KRAS4A及KRAS4B。HRAS, NRAS及KRAS在細(xì)胞的分裂、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用，當(dāng)他們發(fā)生突變時(shí)，GAPs調(diào)節(jié)的GTP酶或者內(nèi)源性GTP酶可被抑制，導(dǎo)致RAS蛋白處于持續(xù)激活的狀態(tài)，細(xì)胞增殖不受控制，最終形成腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)這三個(gè)基因發(fā)生突變最多見(jiàn)于3個(gè)密碼子：codon 12；codon 13； codon 61。實(shí)性腫瘤中最常見(jiàn)KRAS突變，且大部分突變位置發(fā)生在codon 12的堿基對(duì)替換，如在肺癌，KRAS突變常見(jiàn)于codon 12 中GGT替換為T(mén)GT，編碼KRAS G12C突變蛋白。

KRAS在肺癌中最常見(jiàn)的突變位置

過(guò)去很長(zhǎng)的時(shí)間里，KRAS被認(rèn)為是一個(gè)undruggable的蛋白，單一靶向藥物的研究一直沒(méi)有突破，較多的藥物研發(fā)集中于下游靶點(diǎn)的抑制，如MEK，CDK4/6，甚至于免疫治療，因?yàn)檫@個(gè)酶獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得難以找到小分子或者藥物可結(jié)合的靶點(diǎn)。KRAS突變蛋白的異質(zhì)性也是難點(diǎn)之一，因?yàn)椴煌耐蛔凅w促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制不同，如不同于KRAS G12D和KRAS G12V，KRAS G12C突變狀態(tài)下，內(nèi)源性GTP酶不受影響，GDP-GTP相互轉(zhuǎn)化的循環(huán)依然活躍，因此若能在KRAS-GDP中找到一個(gè)可結(jié)合的靶點(diǎn)，使該蛋白持續(xù)處于GDP結(jié)合，即抑制的狀態(tài)，進(jìn)而可阻礙下游通路的活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。通過(guò)對(duì)KRAS-G12C-GDP蛋白結(jié)構(gòu)的分析以及不斷篩選，終于在該蛋白結(jié)構(gòu)中找到一個(gè)凹槽，通過(guò)臨床前期的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AMG 510可通過(guò)該凹槽以共價(jià)結(jié)合的形式阻止KRAS-G12C-GDP向GTP結(jié)合的形式轉(zhuǎn)化。

2019AACR大會(huì)報(bào)道了AMG 510的臨床前期實(shí)驗(yàn)

向右滑動(dòng)

KRAS G12C突變?cè)诜伟┑陌l(fā)生率為13%，在結(jié)直腸癌為4%，其他實(shí)性腫瘤則在1-3%。在2019年ASCO大會(huì)上報(bào)道的針對(duì)KRAS G12C突變的AMG 510是一種新型的、小分子靶向藥，可有效地、不可逆地通過(guò)把KRAS G12C蛋白保持在GDP結(jié)合狀態(tài)，抑制KRAS-G12C-GTP活化狀態(tài)地形成，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

NCT 03600883是第一個(gè)在臨床病人中開(kāi)展的使用AMG 510靶向KRAS G12C的研究，是一個(gè)多中心、開(kāi)放標(biāo)記的I期臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)局部晚期/晚期KRAS G12C突變的實(shí)性腫瘤。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：先前接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療且無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移的患者。納入研究的患者分別接受4個(gè)劑量180mg/360mg/720mg/960mg的治療。主要研究終點(diǎn)為安全性及耐受性；次要研究終點(diǎn)包括藥物動(dòng)力學(xué)、ORR、DOR、PFS等。

該研究納入35例患者（14例非小細(xì)胞肺癌，19例結(jié)直腸癌，2例闌尾癌），最終29例可評(píng)估（10例非小細(xì)胞肺癌，18例結(jié)直腸癌，1例闌尾癌）。

首要研究終點(diǎn)即安全性及耐受性方面，35例中有6例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為肺炎、惡性膽道梗阻、心包積液、呼吸困難及結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移，但均與研究藥物無(wú)關(guān)。治療期間亦沒(méi)有發(fā)生劑量限制性不良毒性。

藥物動(dòng)力學(xué)方面，在960mg的cohort中，血漿最大藥物濃度為7.84ug/ml，藥物24小時(shí)的吸收程度140ug/ml，藥物半衰期為6.5小時(shí)。

在這10例可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌中，5名患者評(píng)估PR，且到研究報(bào)道為止仍在接受治療，4名患者評(píng)估SD，總的疾病控制率為90%。

在19例非肺癌的病人中（18例結(jié)直腸癌，1例闌尾癌），14例患者評(píng)估SD，總的疾病控制率達(dá)74%。

值得關(guān)注的是，到本研究在此報(bào)道為止，這29例可評(píng)估的患者中，仍有20例患者在持續(xù)接受AMG 510的治療。

非小細(xì)胞肺癌的2例病例報(bào)道

病例一：61歲女性，于2010年8月診斷晚期非小細(xì)胞肺癌，攜帶KRAS G12C突變，一線接受放療+卡鉑+紫杉醇，二線接受卡鉑+培美曲賽，三線接受Nivolumab，進(jìn)展后四線開(kāi)始接受AMG 510（180mg），治療開(kāi)始后最佳療效PR（-34%），目前仍在使用AMG 510（27.4周）。

病例二：59歲男性，于2013年12月診斷晚期非小細(xì)胞肺癌，攜帶KRAS G12C突變，在接受AMG 510治療以前，已接受卡鉑+培美曲賽、厄洛替尼、Nivolumab、達(dá)沙替尼、M3541的治療，對(duì)AMG 510（360mg）的最佳療效是PR（-67%）（14.3周），在第18周時(shí)靶病灶評(píng)估達(dá)CR。

以上數(shù)據(jù)無(wú)疑非常impressive，10例非小細(xì)胞肺癌患者中5例取得PR的療效，4例達(dá)到SD，僅有1例進(jìn)展，且這部分患者在接受AMG 510前均接受過(guò)至少2線的治療，同時(shí)劑量上亦有可能的提示：3例取得PR的患者接受的是最高劑量960mg。但基于這樣一個(gè)I期、極小樣本量的臨床試驗(yàn)，下一個(gè)KRAS從undruggable變成druggable的定論是否為時(shí)過(guò)早？在擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后，是否仍能維持90%的DCR以及50%的PR率仍需要時(shí)間來(lái)給出答案。對(duì)結(jié)直腸癌患者的結(jié)果同樣需謹(jǐn)慎解讀，18例可評(píng)估的患者中無(wú)一獲得PR的療效，不過(guò)僅有1例病人接受960mg的AMG 510，結(jié)直腸癌和肺癌的結(jié)果的差異是由于不同癌種的生物學(xué)特征決定，還是劑量等其他原因決定，需進(jìn)一步探索。

目前對(duì)KRAS 的研究越來(lái)越深入，更多的臨床及臨床前實(shí)驗(yàn)不斷地進(jìn)行探索，企圖啃下這塊硬骨頭，最終花落誰(shuí)家，值得我們地期待。

臨床前及臨床在研新藥

參考文獻(xiàn)：

1. Ostrem JM, Shokat KM. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. doi: 10.1038/nrd.2016.139. Epub 2016 Jul 29.

2. Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012 May 15;72(10):2457-67. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612.

3. Gentile DR, Rathinaswamy MK, Jenkins ML, Moss SM, Siempelkamp BD, Renslo AR, Burke JE, Shokat KM. Ras Binder Induces a Modified Switch-II Pocket in GTP and GDP States. Cell Chem Biol. 2017 Dec 21;24(12):1455-1466.e14. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.08.025. Epub 2017 Oct 12.

4. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/asco-2019-kras-chase-heats-amgen-data