原創(chuàng) 協(xié)和小卒 丁香學(xué)術(shù) 2022-08-31 17:37 發(fā)表于浙江
肥胖和代謝綜合征是復(fù)雜的生理狀況，會導(dǎo)致許多病理性改變，包括心血管疾病、中風(fēng)和 2 型糖尿病（T2D）。飲食結(jié)構(gòu)是肥胖和代謝綜合征發(fā)病率增加的一個主要因素，如西式高脂肪飲食（HFD）會引發(fā)一系列健康問題，最終導(dǎo)致肥胖和肥胖相關(guān)的代謝并發(fā)癥。雖然人們對這些疾病的后期病理生理學(xué)了解甚多，但疾病如何發(fā)生尚不完全清楚，飲食中的不同成分在其中的作用也還未被解析。微生物群是腸道免疫的重要調(diào)節(jié)因子，微生物群可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)影響代謝綜合征。不過，代謝綜合征中調(diào)節(jié)宿主免疫的飲食和微生物種類，以及相關(guān)的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚。2022 年 8 月 29 日，來自美國哥倫比亞大學(xué)等單位的科研人員在 Cell 發(fā)表了題為 Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome 的文章。他們重點(diǎn)研究了微生物調(diào)控的腸道免疫，發(fā)現(xiàn)微生物誘導(dǎo)輔助性 T 細(xì)胞 17（Th17）對飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝綜合征具有保護(hù)作用。并確定了飲食中的糖會改變腸道微生物組，減少 Th17 細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)體重增加以及一系列代謝性疾病的前期事件。高脂飲食通過消除 Th17 誘導(dǎo)的微生物群而破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)為了確定代謝綜合征的起始事件，研究人員在脂肪組織發(fā)生炎癥改變之前的 4 周檢測了高脂飲食（HFD）對腸道免疫穩(wěn)態(tài)的影響。在小腸固有層（SI-LP）中，HFD 可導(dǎo)致 Th17 細(xì)胞的比例和總數(shù)顯著下降，但對 Tregs 沒有明顯影響。此外，Th17 細(xì)胞 Rorgt 的表達(dá)也顯著降低，表明 Th17 細(xì)胞功能的普遍喪失。細(xì)胞因子染色也顯示 IL-17+ Th17 細(xì)胞的百分比和總數(shù)相應(yīng)下降。這些結(jié)果表明，高脂飲食可導(dǎo)致腸道 Th17 細(xì)胞免疫特異下降。前期的研究表明，共生菌群，特別是腸道分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria, SFB）可以誘導(dǎo)小鼠小腸固有層（SI LP）Th17 細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，他們進(jìn)一步研究了 HFD 是否影響 SFB 水平。值得注意的是，HFD 導(dǎo)致了 SFB 的丟失，且 SFB 的丟失先于 Th17 細(xì)胞的丟失。并且，在缺失 Th17 細(xì)胞的動物中，SFB 的丟失依然發(fā)生。所以說 SFB 和 SFB 誘導(dǎo)產(chǎn)生的 Th17 細(xì)胞在高脂飲食后都丟失了。數(shù)據(jù)表明，HFD 誘導(dǎo) Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的菌群丟失而使 Th17 細(xì)胞顯著減少，最終導(dǎo)致了 Th17 細(xì)胞在代謝綜合征發(fā)生前的喪失。益生菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的 Th17 細(xì)胞可改善代謝綜合征接下來，他們嘗試通過補(bǔ)充菌群誘導(dǎo)腸道 Th17 細(xì)胞的恢復(fù)，探索是否可以改善 HFD 導(dǎo)致的 DIO 和代謝疾病。他們對 HFD 喂養(yǎng)的野生型小鼠每隔一天灌胃 SFB 或控制細(xì)菌，連續(xù) 4 周。外源添加 SFB 則可顯著地恢復(fù)糞便內(nèi)容物中的 SFB 水平，更重要的是，SFB 處理小鼠的 Th17 細(xì)胞顯著恢復(fù)，體重增加也顯著減少，并免受糖尿病前期表型的發(fā)展，包括胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，同時也顯示出 HFD 誘導(dǎo)的腸道炎癥的改善。綜上所述，通過添加 Th17 細(xì)胞的誘導(dǎo)菌群 SFB，可以誘導(dǎo)腸道 Th17 細(xì)胞的恢復(fù)，并且顯著改善 DIO 和代謝綜合征。膳食糖通過消除共生 Th17 細(xì)胞促進(jìn)代謝綜合征接下來，他們研究了導(dǎo)致保護(hù)性共生體腸道 Th17 細(xì)胞缺失的膳食成分的主要性質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以 50：50 的 NCD（正常飲食）：HFD 混合并不能防止 SFB 的減少，這表明高脂飲食中可能含有一種「抑制」成分。因此，研究人員后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注了高脂飲食配方中富集的成分。除了膳食脂肪，高脂飲食中另一種高代表性成分是膳食糖。研究人員將蔗糖加入野生型動物的飲用水中，發(fā)現(xiàn)蔗糖可以以劑量依賴性的方式消除 SFB。通過檢測蔗糖對腸道 Th17 細(xì)胞的影響，他們發(fā)現(xiàn)添加蔗糖會使得 SI-LP 中的 Th17 細(xì)胞減少，而且剩余 Th17 細(xì)胞的 RORgt 水平下降，表明功能也受到干擾。為了研究膳食糖對 Th17 細(xì)胞的影響，他們用淀粉代替膳食中的蔗糖和麥芽糖糊精，產(chǎn)生了無糖 HFD（SF-HFD）飲食。與 HFD 組相比，SF-HFD 喂養(yǎng)的小鼠免受體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且保持了高水平的腸道 Th17 細(xì)胞。為了證實 SF-HFD 的積極作用是由于不含糖，他們進(jìn)行了一組單獨(dú)的實驗，其中一些 SF-HFD 動物的飲用水中加入 10% 的蔗糖。和以前一樣，SF-HFD 喂養(yǎng)的動物維持了腸道 Th17 細(xì)胞，并改善了 DIO 和代謝綜合征；然而，在喂食 SF-HFD 的小鼠飲用水中添加糖后，這種保護(hù)作用就完全消失了，變得與 HFD 喂養(yǎng)小鼠一樣容易患肥胖和代謝綜合征。后續(xù)更加深入的分析結(jié)果表明，糖通過增加腸道菌群中的丹毒菌科成員，從而取代 SFB 并減少腸道保護(hù)性 Th17 細(xì)胞。共生 Th17 細(xì)胞通過調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)吸收來預(yù)防代謝綜合征最后，他們研究了共生 Th17 細(xì)胞對代謝綜合征提供保護(hù)的機(jī)制。在腸道中，膳食脂質(zhì)的上皮吸收是代謝綜合征的已知調(diào)節(jié)因子。IL-17 促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞間緊密連接的形成，參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能。因此，他們研究了 Th17 細(xì)胞對腸道脂質(zhì)吸收的影響。實驗結(jié)果表明，Th17 細(xì)胞的存在降低了腸上皮細(xì)胞的脂質(zhì)吸收，與脂質(zhì)攝取和運(yùn)輸相關(guān)的幾個基因表達(dá)也均下調(diào)，其中最顯著的是 Cd36。CD36 這是編碼膳食脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體，上皮細(xì)胞 CD36 對膳食脂肪吸收有強(qiáng)大的作用，從而調(diào)節(jié)代謝綜合征。CD36 在脂質(zhì)分解的十二指腸和脂質(zhì)吸收最多的空腸高表達(dá)，穩(wěn)定狀態(tài)下在回腸的表達(dá)較低。他們發(fā)現(xiàn) SFB 定植特異性下調(diào) CD36 基因在空腸和回腸的表達(dá)，而在十二指腸則不表達(dá)，并且 CD36 下調(diào)依賴于 Th17 細(xì)胞來源的 IL-17?？偠灾?，Th17 細(xì)胞可以通過 CD36 降低脂質(zhì)攝取，并以 IL-17 依賴的方式降低遠(yuǎn)端腸道的脂質(zhì)吸收。綜上所述，該研究描述了膳食成分、微生物群和腸道免疫細(xì)胞之間復(fù)雜的互作網(wǎng)絡(luò)，以此調(diào)節(jié)代謝狀態(tài)。研究中發(fā)現(xiàn)，飲食中的糖是導(dǎo)致肥胖和代謝疾病的罪魁禍?zhǔn)住Ｌ峭ㄟ^抑制免疫保護(hù)菌群，導(dǎo)致 Th17 細(xì)胞顯著減少，引發(fā)一系列代謝性疾病、糖尿病前期和體重增加的事件。當(dāng)給小鼠喂食無糖、高脂肪的飲食時，它們保留了腸道 Th17 細(xì)胞，并完全免受肥胖和糖尿病前期的影響，即使它們吃了相同數(shù)量的卡路里。此外，通過添加 Th17 細(xì)胞誘導(dǎo)菌群 SFB，可以誘導(dǎo)腸道 Th17 細(xì)胞的恢復(fù)，顯著改善 DIO 和代謝綜合征。這一證據(jù)表明，微生物調(diào)節(jié)可以為腸道免疫提供保護(hù)，因此應(yīng)被認(rèn)為是代謝綜合征和 T2D 的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療方法應(yīng)該考慮免疫調(diào)節(jié)菌群的個體變化。本研究通訊作者 Ivaylo I. Ivanov 教授說到：「我們的研究強(qiáng)調(diào)飲食、微生物群和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用在肥胖、代謝綜合征、2 型糖尿病和其他疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，因此，為了獲得最佳健康，不僅要改變你的飲食，還要改善你的微生物組或腸道免疫系統(tǒng)，例如通過添加誘導(dǎo) Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的腸道細(xì)菌?！?/span>1. Kawano et al., Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome, Cell (2022).2. Chen, Y., Zhang, J., Cui, W., and Silverstein, R.L. (2022). CD36, a signaling receptor and fatty acid transporter that regulates immune cell metabolism and fate. J. Exp. Med. 219, e20211314.3. Tilg, H., Zmora, N., Adolph, T.E., and Elinav, E. (2020). The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation. Nat. Rev. Immunol. 20, 40–54.
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