該模型暗示凋亡的作用是一種高度異質(zhì)性的控制機(jī)制，使皮質(zhì)層結(jié)構(gòu)具有適應(yīng)性和多樣性。
許多脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)最典型的特性之一是不同類(lèi)型細(xì)胞的分層組織。這種細(xì)胞結(jié)構(gòu)存在于大腦皮層、視網(wǎng)膜、海馬體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多其他部位。神經(jīng)層形成的發(fā)育機(jī)制已經(jīng)得到了大量的實(shí)驗(yàn)研究。從生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，更好地理解皮層發(fā)育過(guò)程是至關(guān)重要的。特別是許多大腦疾病如自閉癥、精神分裂癥、癲癇等與病理性皮層形成的發(fā)育起源有關(guān)。
近日，來(lái)自薩里大學(xué)、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和諾丁漢大學(xué)的科學(xué)家們?cè)敿?xì)介紹了他們?nèi)绾伍_(kāi)發(fā)和使用一個(gè)計(jì)算模型來(lái)模擬細(xì)胞分裂、細(xì)胞遷移和細(xì)胞死亡，并希望借此了解這些過(guò)程如何影響大腦的發(fā)育。該模型使用基因型規(guī)則，能顯示許多生理和病理狀態(tài)下皮質(zhì)發(fā)育的特征。該研究結(jié)果發(fā)表在Cerebral Cortex期刊上。
該計(jì)算模型包括一個(gè)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（GRN），它在模擬開(kāi)始時(shí)在一些前體細(xì)胞中實(shí)例化。在該模型中，每個(gè)細(xì)胞都遵循內(nèi)部基因型規(guī)則，同時(shí)與局部細(xì)胞外環(huán)境進(jìn)行物理交互。GRN實(shí)現(xiàn)基于Cx3D LocalBiologyModule分類(lèi)，其中每個(gè)模塊定義特定的細(xì)胞行為。此外，細(xì)胞可以分泌化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)以一種梯度的方式擴(kuò)散到細(xì)胞外的三維空間，并且可以被其他細(xì)胞感知到。
該模型研究了大腦皮層發(fā)育的兩個(gè)階段，第一階段為祖細(xì)胞擴(kuò)增階段，即神經(jīng)祖細(xì)胞池由于細(xì)胞反復(fù)分裂而呈指數(shù)增長(zhǎng)的階段。第二階段模擬了神經(jīng)元的分化和遷移。圖1A顯示了這些階段。這些細(xì)胞遵循自己的基因調(diào)控動(dòng)態(tài)，指定遞歸細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂（圖1B）。
圖1. A）在皮層發(fā)育過(guò)程中，祖細(xì)胞以一致的順序增殖和分化為不同類(lèi)型的神經(jīng)元。MZ細(xì)胞(深藍(lán)色)是最早產(chǎn)生的細(xì)胞。隨后，分化為第6層(藍(lán)色)、第5層(青色)、第4層(綠色)和第2/3層(紫色)細(xì)胞。B）
在該模型中，增殖細(xì)胞擁有一個(gè)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)的內(nèi)部時(shí)鐘。這種物質(zhì)會(huì)隨著時(shí)間的推移而衰變，一旦祖細(xì)胞感覺(jué)到它低于預(yù)先設(shè)定的閾值T0，它們就會(huì)終止對(duì)稱(chēng)分裂的第一個(gè)增殖階段，隨后過(guò)渡到S2期，這是導(dǎo)致神經(jīng)元分化的第一個(gè)GRN狀態(tài)。因此，這種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)是神經(jīng)元規(guī)范期的觸發(fā)因素。就生物學(xué)時(shí)間而言，在人類(lèi)、大鼠、小鼠和獼猴的皮質(zhì)發(fā)育中，祖細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程分別在受孕后約30天、9.9天、8.4天和34天開(kāi)始。
在指數(shù)增殖階段(在細(xì)胞狀態(tài)S1中實(shí)例化)之后，祖細(xì)胞仍然保留增殖的潛力，但它們還可能有可能形成各種其他類(lèi)型的細(xì)胞。一旦這個(gè)分化過(guò)程發(fā)生，神經(jīng)元就會(huì)呈放射狀移動(dòng)，在皮質(zhì)內(nèi)占據(jù)它們最終的位置。就生物學(xué)時(shí)間而言，人類(lèi)、大鼠、小鼠和獼猴的皮質(zhì)發(fā)育分化過(guò)程分別在受孕后48天、12天、11天和45天左右開(kāi)始，191天、23天、22天和112天左右結(jié)束。
GRN結(jié)構(gòu)的普遍適用性表明，微小的進(jìn)化變化可以在大腦結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生廣泛的表型差異。在本模型中，這些修改除了改變細(xì)胞命運(yùn)外，還包括凋亡率的變化，表明細(xì)胞凋亡是一種高度異質(zhì)性的機(jī)制。
除了健康皮層的層結(jié)構(gòu)外，研究者還探索了該模型是否能夠捕捉某些神經(jīng)發(fā)育障礙的特征(圖2A-D)。顯然，不同病理類(lèi)型的表型表達(dá)存在很大的差異。
圖2. 多小腦回畸形和自閉癥的病理特征可以用皮質(zhì)層形成的現(xiàn)象學(xué)模型來(lái)概括
多小腦回畸形的研究顯示凋亡增加時(shí)皮質(zhì)會(huì)變薄，研究還發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控動(dòng)力學(xué)的特定缺陷產(chǎn)生了與這種疾病相關(guān)的特性，強(qiáng)調(diào)了凋亡受損可能是某些神經(jīng)發(fā)育障礙起源的關(guān)鍵因素。
諾丁漢大學(xué)神經(jīng)信息學(xué)教授、該研究的資深作者M(jìn)arcus Kaiser教授說(shuō):“很大一部分神經(jīng)細(xì)胞在出生前就死亡了，但目前還不清楚為什么這些細(xì)胞出生后會(huì)在這么早的階段死亡。”研究小組的結(jié)果表明，細(xì)胞凋亡對(duì)大腦的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗鼤?huì)影響皮層層的厚度、種類(lèi)和層細(xì)胞密度。
總的來(lái)說(shuō)，本研究提供了一種基于代理的和通用的皮層形成計(jì)算模型，該模型考慮了細(xì)胞內(nèi)動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞外通信的相互作用。特別是，該模型暗示凋亡的作用是一種高度異質(zhì)性的控制機(jī)制，使皮質(zhì)層結(jié)構(gòu)具有適應(yīng)性和多樣性。此外，它還搭建了一個(gè)生成和檢驗(yàn)假說(shuō)的平臺(tái)，例如：導(dǎo)致發(fā)育障礙的失靈機(jī)制的假說(shuō)?？紤]到細(xì)胞凋亡的核心作用，在大腦發(fā)育的適當(dāng)時(shí)間通過(guò)醫(yī)學(xué)干預(yù)來(lái)改變細(xì)胞凋亡的行為可能是臨床研究的一個(gè)富有成效的方向。
參考文獻(xiàn)：Roman Bauer, Gavin J Clowry, Marcus Kaiser, et al. Creative Destruction: A Basic Computational Model of Cortical Layer Formation Cerebral Cortex, bhab003, https://doi.org/10.1093/cercor/bhab003. Published: 24 February 2021
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