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“醫(yī)學(xué)界”特此邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授，解析DESTINY-Breast03在HER2乳腺癌診治的意義和未來展望。
如果此后回顧乳腺癌治療領(lǐng)域最令人矚目和驚艷的臨床研究，DESTINY-Breast03可能會(huì)是乳腺癌治療歷史上的重要轉(zhuǎn)折之一。在剛結(jié)束的ESMO2021中，因大幅提升的療效，潛在為乳腺癌治療現(xiàn)狀帶來的改變，該研究受到極大關(guān)注，成為本屆ESMO年會(huì)最耀眼的LBA。DB03在帶來劃時(shí)代療效的同時(shí)，對(duì)新一代ADC藥物DS8201在HER2乳腺癌全病程治療的開發(fā)上都具有重大意義。
HER2——改變?nèi)橄侔┗颊呙\(yùn)的科學(xué)傳奇
1987年，美國(guó)UCLA醫(yī)學(xué)院Dennis Slamon教授和基因泰克公司分子生物學(xué)研究部門Axel Ullrrich博士等人在Science報(bào)道HER2基因擴(kuò)增與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)HER2基因擴(kuò)增的患者具有更高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更差的生存預(yù)后，從此逐漸揭示HER2基因的擴(kuò)增和高表達(dá)是這部分患者乳腺癌發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，奠定HER2陽性乳腺癌分型而治的基礎(chǔ)。1989年，Axel Ullrrich和基因泰克其他研發(fā)人員Michael Shepard等人報(bào)道抗HER2（p185HER2）單抗4D5在體外試驗(yàn)中對(duì)HER2基因擴(kuò)增乳腺癌細(xì)胞有抑制作用，并且可以增加這些細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子的敏感性。隨后Ullrrich和Shepard對(duì)4D5進(jìn)行人源化改造，從而研發(fā)出今天如雷貫耳的曲妥珠單抗，開啟HER2靶向治療時(shí)代。
圖1. 2019年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者，三位研究曲妥珠單抗治療乳腺癌的科學(xué)家
在曲妥珠單抗出現(xiàn)之前，乳腺癌患者如果檢測(cè)出HER2基因擴(kuò)增或高表達(dá)，意味著腫瘤侵襲性將會(huì)更強(qiáng)，更容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，治療的預(yù)后也更差。隨著抗HER2治療靶向藥物的出現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌治療發(fā)生翻天覆地的變化，HER2陽性成為有針對(duì)性有效治療手段的標(biāo)志，相應(yīng)的患者生存也得到極大的改善?？笻ER2治療改變了患者的命運(yùn)，也改變了這一類疾病的進(jìn)程。
圖2. 抗HER2治療的出現(xiàn)，顯著改善HER2陽性乳腺癌的預(yù)后
隨著對(duì)HER2陽性乳腺癌的進(jìn)一步研究和認(rèn)識(shí)，以及相應(yīng)藥物開發(fā)技術(shù)的成熟，在曲妥珠單抗之后又陸續(xù)開發(fā)出多款抗HER2治療的靶向藥物，這些藥物的組合排布為臨床治療提供了非常有效的方案。
圖3. 不斷革新的抗HER2治療藥物，從化療時(shí)代到單抗、TKI和ADC藥物時(shí)代
乳腺癌診治一直是實(shí)體瘤治療中創(chuàng)新的先鋒，從第一個(gè)實(shí)體瘤治療的單抗到后續(xù)的TKI，再到如今靶向HER2的ADC藥物，無不如此。盡管早期的抗HER2治療藥物提供了非常有效的治療方案，但并非能夠完全治愈，乳腺癌依舊有很多未滿足的治療需求，如原發(fā)耐藥的存在、繼發(fā)耐藥的發(fā)生以及晚期乳腺癌不可治愈的現(xiàn)實(shí)。因此抗HER2治療在不斷的更新，當(dāng)下最受關(guān)注的莫過于靶向HER2的ADC藥物。
DESTINY-Breast03再續(xù)傳奇，HER2陽性乳腺癌治療進(jìn)入真正的ADC時(shí)代
2019年SABCS年會(huì)和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志同步發(fā)布了DESTINY-Breast01的研究數(shù)據(jù)，受到乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛關(guān)注，并且很快FDA就批準(zhǔn)了相關(guān)藥物的上市，即DS8201（又稱T-DXd，商品名Enhertu）。DB01研究中，DS8201在中位治療6線的晚期乳腺癌患者中，依舊取得62%的客觀緩解率、19.4個(gè)月的中位PFS和31.3個(gè)月的中位OS。
圖4. DESTINY-Breast01研究中，DS8201顯示出驚人的ORR、PFS和OS
實(shí)際上，DS8201出現(xiàn)之前，早在2012年就有anti-HER2 ADC藥物在乳腺癌領(lǐng)域取得臨床研究的成功，并因此在2013年獲得FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)獲批用于實(shí)體瘤治療的ADC藥物，這就是T-DM1。在ELIMIA研究中，T-DM1相比拉帕替尼 卡培他濱，用于曲妥珠單抗經(jīng)治的晚期乳腺癌，PFS獲得明顯延長(zhǎng)，兩組PFS分別為9.6 vs. 6.4個(gè)月，并且OS也延長(zhǎng)4個(gè)月（29.9 vs. 25.9）。T-DM1因此成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的全球標(biāo)準(zhǔn)方案。
圖5. ELIMIA研究顯示，T-DM1 vs 拉帕替尼 卡培他濱 顯著延長(zhǎng)PFS和OS
基于DB01和ELIMIA，DS8201作為新一代的ADC藥物，需要證實(shí)其與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比的療效優(yōu)勢(shì)，DESTINY-Breast03研究因此而來。DB03研究是在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中，比較DS8201與T-DM1的療效和安全性，這是目前全球范圍內(nèi)唯一在晚期二線頭對(duì)頭比較T-DM1取得成功的III期臨床。結(jié)果顯示，DS8201相比T-DM1，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)72%，1年P(guān)FS率分別為75.8%和34.1%，T-DM1組的中位PFS為6.8個(gè)月，而DS8201組在隨訪16個(gè)月后中位PFS還沒有達(dá)到。DS8201顯示出壓倒性的療效優(yōu)勢(shì)，這是多年來沒有見到過的療效提升。
圖6. DESTINY-Breast03，DS8201相比T-DM1，降低復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)72%，PFS大幅提升
不僅如此，DB03研究的次要終點(diǎn)顯示，DS8201相比T-DM1顯示出明顯的OS獲益趨勢(shì)，12個(gè)月OS率分別為94.1%和85.9%。DS8201組高度有效，ORR達(dá)到79.7%，高達(dá)16.1%的患者獲得腫瘤完全緩解（CR），在THP（雙靶聯(lián)合化療）一線治療中也僅有5%的患者可以達(dá)到CR。這些數(shù)據(jù)意味著DS8201可能帶來顯著的生存獲益，部分患者可以獲得長(zhǎng)期的疾病控制。
圖7. DESTINY-Breast03，DS8201具有OS獲益趨勢(shì)，ORR近80%，CR達(dá)16.1%
可以看出，作為新一代ADC藥物，DS8201在藥物設(shè)計(jì)上經(jīng)過多方面的優(yōu)化之后，療效顯著優(yōu)于上一代ADC藥物，并將取代T-DM1成為新的晚期二線標(biāo)準(zhǔn)治療。另一方面，盡管T-DM1在晚期二線和早期強(qiáng)化輔助治療方面取得成功，但在晚期一線和早期輔助治療與HP雙靶的頭對(duì)頭研究中均未顯示出優(yōu)效性，因此T-DM1并未使ADC藥物成為乳腺癌治療的主流藥物。在此基礎(chǔ)上，DS8201將有機(jī)會(huì)使乳腺癌治療進(jìn)入真正的ADC時(shí)代。
DESTINY-Breast03是DS8201的一個(gè)起點(diǎn)，早期治愈仍然大有可為
眾所周知，隨著大家對(duì)乳腺癌早篩的重視和努力，現(xiàn)在大約90%的患者在診斷時(shí)是早期乳腺癌，而早期乳腺癌的治療目標(biāo)是治愈。在手術(shù)等局部治療和抗HER2治療等系統(tǒng)治療的不斷發(fā)展之下，HER2陽性早期乳腺癌的治愈率較高，大約70%-80%的患者可以獲得治愈。對(duì)于復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如何進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在有治愈機(jī)會(huì)的情況下，盡可能的提升治愈率，是當(dāng)下早期乳腺癌的主要研究方向之一。DS8201則是在這類人群中進(jìn)行早期乳腺癌的布局。
對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移等患者，在術(shù)前接受新輔助治療，使腫瘤縮小從而提高手術(shù)完全切除的機(jī)會(huì)，是早期乳腺癌提高治愈率的策略之一。DESTINY-Breast11研究即是在這類場(chǎng)景中對(duì)比DS8201和DS8201序貫THP以及ddAC序貫THP的新輔助治療的III期臨床，主要終點(diǎn)為pCR，次要終點(diǎn)包括3年DFS、OS等。
圖8. DESTINY-Breast11, DS8201用于早期高危HER2陽性乳腺癌的新輔助治療
另一項(xiàng)DS8201在早期乳腺癌的研究是對(duì)比T-DM1，用于HER2陽性乳腺癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者在接受新輔助治療后未達(dá)到pCR的情況下進(jìn)行的強(qiáng)化輔助治療，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的iDFS。
圖9. DESTINY-Breast05, DS8201用于新輔助治療non-pCR的HER2陽性乳腺癌輔助治療
希望DS8201在這些早期乳腺癌的研究中也能表現(xiàn)出突破性的療效，從而提高HER2陽性乳腺癌的治愈率，進(jìn)一步重新定義HER2陽性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療。
DESTINY-Breast03后的下一個(gè)突破，拓展HER2低表達(dá)乳腺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療
HER2陽性的標(biāo)準(zhǔn)來自于對(duì)曲妥珠單抗是否有效，逐漸發(fā)展為以IHC 3 和IHC2 且ISH 為標(biāo)準(zhǔn)的HER2陽性判斷準(zhǔn)則。IHC1 和IHC2 且ISH-（即HER2低表達(dá)）的患者其實(shí)也有HER2表達(dá)，只是表達(dá)量沒有那么高，既往研究中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的抗HER2治療在這部分人群中基本無效，因此作為HER2陰性進(jìn)行治療。越來越多的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HER2低表達(dá)乳腺癌在疾病生物學(xué)特征、對(duì)藥物治療的反應(yīng)和預(yù)后等方面均表現(xiàn)出與HER2純陰性乳腺癌的不同；尤其是DS8201在其I期研究中顯示出對(duì)HER2低表達(dá)人群的有效性，讓臨床專家重新開始關(guān)注這一患者人群，可能成為新的乳腺癌分子分型。針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌，DS8201目前有兩項(xiàng)進(jìn)行中的III期臨床值得關(guān)注，如若取得成功，將是乳腺癌治療的又一突破。
圖10. DS-8201-A-J101研究，DS8201在中位7線的HER2低表達(dá)患者中顯示出療效，ORR 37%，mPFS 11.1個(gè)月
DESTINY-Breast04是探索DS8201在轉(zhuǎn)移階段接受過≥1線化療的HER2低表達(dá)乳腺癌中與研究者選擇的化療相比的療效和安全性的III期臨床研究。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立盲審委員會(huì)評(píng)估的PFS。
圖11. DESTINY-Breast04試驗(yàn)設(shè)計(jì)
DESTINY-Breast06是接受過兩線內(nèi)分泌治療的HER2低表達(dá)乳腺癌，比較DS8201與研究者選擇的化療相比的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立盲審委員會(huì)評(píng)估的HR /HER2低表達(dá)人群的PFS，次要終點(diǎn)包括OS和ITT人群的PFS、OS和ORR等。
圖12. DESTINY-Breast06實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
DESTINY-Breast03作為DS8201的第一項(xiàng)III期臨床研究，顯示出革命性的療效，這不僅重新定義了HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)，而且預(yù)示著在HER2陽性晚期一線和早期乳腺癌的相關(guān)研究都有可能超越現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療；另一方面，HER2低表達(dá)人群的拓展，可能將為HER2低表達(dá)人群提供一種個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案。從這些角度來看，DESTINY-Breast03的成功，意味著HER2乳腺癌治療探索進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段。
專家簡(jiǎn)介
邵志敏 教授
首批教育部特聘教授，國(guó)家杰青，復(fù)旦特聘教授
復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長(zhǎng)、乳腺癌研究所所長(zhǎng)
大外科主任兼乳腺外科主任
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委，
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)主任
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主委
上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委
上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤?？莆瘑T會(huì)名譽(yù)主委
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