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本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》
作者姓名：赫英東，陳倩
通訊作者：陳倩
作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科
基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（82071668）
摘要：臨床工作中出現(xiàn)的發(fā)病時間早、未合并子癇前期的HELLP綜合征，可能存在獨(dú)立于子癇前期的發(fā)病機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)歸，應(yīng)仔細(xì)甄別其潛在的致病因素，從多角度尋找這類游弋于子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征的潛在病因，以期制定合理的治療計(jì)劃，改善母胎預(yù)后。1982年Weinstein［1］首先描述了在重度子癇前期-子癇基礎(chǔ)上的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，指出其存在不同于子癇前期的臨床指標(biāo)變化：微血管病性溶血、肝酶升高以及血小板減少。由于該疾病潛在的致命性，Weinstein結(jié)合其臨床表現(xiàn)給該疾病制定了一個具有“警示”意義的名字：HELLP綜合征。時至今日，產(chǎn)科醫(yī)生們對溶血-肝酶升高-血小板減低（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets，HELLP）綜合征已經(jīng)多有認(rèn)識，應(yīng)對子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征多數(shù)游刃有余，但對于沒有子癇前期表現(xiàn)的HELLP綜合征仍存在診斷困難的局面，對于妊娠較早期階段即出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)的HELLP綜合征，鑒別診斷思路仍較狹窄。對于這些子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征應(yīng)該如何應(yīng)對，是產(chǎn)科醫(yī)生需要面臨的挑戰(zhàn)。本文對HELLP綜合征現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，介紹子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征臨床常見表現(xiàn)形式，并結(jié)合發(fā)病機(jī)制探討現(xiàn)有HELLP綜合征臨床診治策略，以期對臨床工作提供參考。
臨床實(shí)踐中HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)剖析
Weinstein提出HELLP綜合征這一命名之后，用于臨床診斷及研究的HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上并不統(tǒng)一。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)通常將HELLP綜合征視為子癇前期的嚴(yán)重表現(xiàn)之一，既存在相對較為嚴(yán)格的田納西（Tennessee）標(biāo)準(zhǔn)［2］，也有對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行細(xì)化的Mississippi分級［3］，見表1。2004年Sibai［4］就提出了HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)方面存在的爭議性問題。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異一方面源于實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)本身變化范圍較大，另一方面源于醫(yī)生或研究者對HELLP綜合征發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)識。參照我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）［5］，國內(nèi)使用的HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)包括微血管內(nèi)溶血：乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高；外周血涂片見破碎紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞；膽紅素≥20.5 μmol/L；血紅蛋白輕度下降；轉(zhuǎn)氨酶水平升高：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）≥40 U/L或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≥70 U/L；血小板計(jì)數(shù)減少：血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。
子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征臨床表現(xiàn)形式
妊娠女性出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）以及血小板減少時，多數(shù)情況下產(chǎn)科醫(yī)生會首先考慮臨床較為常見的SPE或HELLP綜合征，然后再考慮更為少見的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、產(chǎn)后溶血尿毒綜合征（postpartum hemolytic-uremic syndrome，PHUS）等其他妊娠相關(guān)血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）［9］。這也符合正常的疾病診斷思路，但當(dāng)患者出現(xiàn)非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征或者發(fā)病時間很早的HELLP綜合征時，則不能僅僅認(rèn)為HELLP綜合征是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)形式，而應(yīng)注意其他疾病的鑒別診斷。眾多能導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少以及MAHA的非妊娠特發(fā)疾病中，部分是在妊娠期間首發(fā)的，部分與HELLP綜合征有類似的臨床表現(xiàn)。當(dāng)臨床診療中發(fā)現(xiàn)SPE相關(guān)表現(xiàn)不明顯，而患者符合HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)時，以下臨床指標(biāo)有助于我們鑒別診斷：發(fā)病孕周、血小板減少的程度，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的嚴(yán)重性以及產(chǎn)后是否可以自然緩解。作為子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征，可能出現(xiàn)以下一些特異性的臨床表現(xiàn)。
2.1 20周之前發(fā)生的HELLP綜合征 如前所述，與子癇前期不同，HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未對發(fā)病孕周下限進(jìn)行界定，因此，在妊娠20周之前發(fā)病的HELLP綜合征，不能將之作為子癇前期嚴(yán)重并發(fā)癥來對待，而應(yīng)進(jìn)一步尋找其潛在的發(fā)病機(jī)制。近年來對妊娠20周之前發(fā)病的HELLP綜合征已有諸多報(bào)道。某些情況下，胎兒染色體異常可以導(dǎo)致母體在妊娠20周之前發(fā)生HELLP綜合征，比如胎兒13-三體綜合征、18-三體綜合征［10-13］，這可能與胎兒染色體異常導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)行為異常有關(guān)。除胎兒因素外，對妊娠20周之前發(fā)生HELLP綜合征的患者，應(yīng)注意排查其是否合并抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）。Le等［14］報(bào)道的15例APS患者的16次HELLP綜合征中，最早發(fā)生的孕周為18周，而Pawelec等［15］對6例發(fā)生于26周之前的HELLP綜合征患者進(jìn)行進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，所有患者均存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APLs）陽性，而應(yīng)該考慮補(bǔ)充診斷為APS。Koenig等［16］報(bào)道的1例孕17周發(fā)生HELLP綜合征的APS患者，最終發(fā)生了導(dǎo)致多器官損傷的災(zāi)難性APS，提示我們對于妊娠20周之前發(fā)生HELLP綜合征的患者要警惕可能危及生命的重癥發(fā)生。2.2 不伴有子癇前期相關(guān)表現(xiàn)的HELLP綜合征 在實(shí)際臨床工作中，約85%的HELLP綜合征患者同時存在高血壓等子癇前期的表現(xiàn)，而不伴有子癇前期相關(guān)臨床表現(xiàn)的HELLP綜合征可能是SPE發(fā)病的前期表現(xiàn)，可能是SPE的首發(fā)表現(xiàn)，也可能是其他自身免疫性疾病在妊娠期加重的表現(xiàn)，對此部分患者，除了密切監(jiān)測其是否出現(xiàn)SPE相關(guān)器官損傷情況外，也應(yīng)注意對潛在的自身免疫性疾病進(jìn)行排查。 合并基礎(chǔ)自身免疫性疾病的患者，孕期出現(xiàn)HELLP綜合征的時間往往更早，且可能沒有高血壓、蛋白尿等子癇前期的相關(guān)表現(xiàn)。子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征多數(shù)發(fā)生于30周之后。在俄克拉荷馬大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道的隊(duì)列中［17］，838例患者被診斷為子癇前期、HELLP綜合征或子癇，1例（0.1%）發(fā)生于10～19周，9例（1.1%）于25周之前分娩，46例（5.6%）在30周之前分娩。而在Le等［14］早期的1項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，44%的APS患者發(fā)生HELLP綜合征的孕周在28周之前。近期的一項(xiàng)多中心病例對照研究顯示，APLs陽性是HELLP綜合征不良妊娠預(yù)后的重要指標(biāo)［18］，其主要臨床表現(xiàn)之一就是在妊娠的更早期階段即出現(xiàn)HELLP綜合征的相關(guān)表現(xiàn)，提示我們在孕30周之前診斷HELLP綜合征時應(yīng)注意排查其他的可能診斷。2.3 產(chǎn)后發(fā)生的HELLP綜合征 妊娠期高血壓疾病作為胎盤源性疾病，在分娩之后其病情通?？梢缘玫接行Э刂?，作為妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重表現(xiàn)之一的HELLP綜合征，終止妊娠也應(yīng)是其最有效的治療手段。但對于產(chǎn)后發(fā)生的HELLP綜合征，尤其是不伴有子癇前期表現(xiàn)的HELLP綜合征，應(yīng)注意與PHUS進(jìn)行鑒別。 不同于PHUS，HELLP綜合征雖然同樣可以導(dǎo)致AKI，但這一損傷通常是腎前性因素導(dǎo)致的，通常不會出現(xiàn)無尿等嚴(yán)重的AKI表現(xiàn)［19］。因此，嚴(yán)重的AKI通常提示我們應(yīng)慎重診斷HELLP綜合征。 PHUS通常由妊娠誘發(fā)，并且多發(fā)生于產(chǎn)后，相比于TTP，PHUS患者血小板減少以及MAHA的程度相對較輕，但會發(fā)生嚴(yán)重的AKI，這一點(diǎn)是PHUS明顯不同于TTP與HELLP綜合征之處。對于產(chǎn)后48～72h AKI沒有明顯恢復(fù)的患者，應(yīng)仔細(xì)評估PHUS 的可能性，并盡早開始血漿置換或啟動eculizumab治療［20-21］。突破HELLP綜合征臨床表象，挖掘潛在發(fā)病機(jī)制
通過上述對HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的介紹，我們已經(jīng)認(rèn)識到，目前，HELLP綜合征的診斷以及分類標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上并不能很好的反映患者潛在的發(fā)病機(jī)制，因此，無法對此類患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。對于妊娠期間疾病發(fā)生、發(fā)展過程不同于SPE的HELLP綜合征患者，應(yīng)注意其獨(dú)立于子癇前期發(fā)病機(jī)制的其他致病因素，以進(jìn)行針對性的治療。
3.1 非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征應(yīng)注意鑒別自身免疫性疾病 在2020年發(fā)布的我國妊娠期高血壓疾病診治指南中強(qiáng)調(diào)，對SPE以及HELLP綜合征患者應(yīng)注意自身免疫性疾病的排查。臨床工作中對于發(fā)病時間早，尤其是非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征更應(yīng)注意此類疾病的鑒別。HELLP綜合征需要鑒別的疾病主要包括妊娠期急性脂肪肝、TTP、免疫性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、HUS以及APS［22］。HELLP綜合征與這些疾病有類似的臨床表現(xiàn)，甚或也存在共同的發(fā)病機(jī)制，因此，應(yīng)進(jìn)行針對性的排查，以更好的對因治療。除了監(jiān)測血小板、ALT、AST以及LDH等反映HELLP綜合征嚴(yán)重程度的指標(biāo)外，應(yīng)注意檢查自身抗體譜，以排查SLE；檢測APLs（主要包括狼瘡抗凝物、IgG/IgM型抗心磷脂抗體以及IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗體），以排查APS；對于存在嚴(yán)重腎功能損傷的患者，應(yīng)注意檢測補(bǔ)體C3、C4水平，H因子活性等，以輔助診斷PHUS；而對于存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)盡早檢查ADAMTS 13活性以排查TTP［23-24］。3.2 深入開展基礎(chǔ)研究，挖掘HELLP綜合征潛在發(fā)病機(jī)制 如前所述，目前的臨床工作中，多數(shù)情況下將HELLP綜合征視為妊娠期高血壓疾病最嚴(yán)重的表現(xiàn)類型之一，因此，對此類患者的治療與SPE類似，仍停留在母體的支持治療、胎兒宮內(nèi)狀態(tài)監(jiān)測、促胎兒肺成熟、硫酸鎂預(yù)防抽搐以及適時終止妊娠。 誠然，早期終止妊娠可以保證母體安全，但對于在妊娠20余周就發(fā)生的HELLP綜合征，為保證母體安全而終止妊娠帶來的結(jié)果就是胎兒丟失，而且這些母親在后續(xù)妊娠過程中仍然存在極大的風(fēng)險(xiǎn)。值得思考的是，在終止妊娠后，如果患者的病情并沒有如期緩解，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能衰竭等其他臨床表現(xiàn)時，我們會重新審視HELLP綜合征的診斷，開始鑒別PHUS等妊娠相關(guān)TMA的發(fā)生。2016年，Tsai等［25］提供了一個發(fā)人深思的病例報(bào)告，該患者在第1次妊娠時被診斷為SPE，第2次妊娠時診斷為HELLP綜合征，第3次妊娠時因產(chǎn)后發(fā)生腎功能衰竭，經(jīng)補(bǔ)體檢測而診斷為PHUS，進(jìn)行抗補(bǔ)體治療取得了很好的療效。這使我們不得不審視目前HELLP綜合征的整體治療策略并發(fā)起對其潛在發(fā)病機(jī)制的再探討：對產(chǎn)后病情緩解的HELLP綜合征患者，產(chǎn)前積極的終止妊娠是否是唯一的治療選擇？對于發(fā)病時間很早或者非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征，是否應(yīng)該更積極的探討其潛在的發(fā)病機(jī)制？是否應(yīng)該打破現(xiàn)有的以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)對治療原則的束縛，轉(zhuǎn)而根據(jù)發(fā)病機(jī)制對疾病進(jìn)行重新“分型”進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療？ 目前，已經(jīng)有很多研究證實(shí)，PHUS患者約50%存在補(bǔ)體系統(tǒng)旁路途徑抑制因子的基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致旁路途徑抑制性蛋白H因子功能失活，以及補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)旁路途徑異?；罨?，從而導(dǎo)致高血壓、血小板減少，MAHA以及AKI。越來越多的研究提示，相較于SPE，HELLP綜合征在發(fā)病機(jī)制上可能與PHUS有更多的一致之處，即存在補(bǔ)體系統(tǒng)的異?；罨Ｍㄟ^對臨床診斷為HELLP綜合征的患者進(jìn)行基因測序，發(fā)現(xiàn)30%～40% 的患者存在類似于PHUS患者的罕見的補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)基因的突變，而這些突變在單純的SPE患者中攜帶率很低（＜10%）［26-29］。同時，筆者前期的研究發(fā)現(xiàn)，僅部分SPE患者存在補(bǔ)體系統(tǒng)的異?；罨?，而HELLP綜合征患者幾乎均存在補(bǔ)體系統(tǒng)活化，且活化程度高于SPE患者［30］。就PHUS的治療來看，使用補(bǔ)體系統(tǒng)活化產(chǎn)物C5a拮抗劑Eculizumab可以明顯改善患者預(yù)后，鑒于HELLP綜合征與PHUS存在發(fā)病機(jī)制的相似性，這種針對PHUS的治療方法可能同樣適用于HELLP綜合征。2013年，Burwick等［31］首次報(bào)道了1例使用C5a拮抗劑Eculizumab治療HELLP綜合征的成功案例，將1例26周并發(fā)HELLP綜合征的患者孕周延長了16d，從而極大的改善了新生兒預(yù)后，由此開啟了Eculizumab治療HELLP綜合征的相關(guān)臨床探索。 這些成功的案例提示我們，對于子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征，在排查潛在的自身免疫性疾病的基礎(chǔ)上，應(yīng)從發(fā)病機(jī)制角度深入研究其發(fā)病的潛在根源，探尋多方面的可能治療方案以改善母胎整體預(yù)后。提高對子癇前期并發(fā)癥之外的HELLP綜合征臨床認(rèn)知水平
作為妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重表現(xiàn)之一的HELLP綜合征已經(jīng)是廣大產(chǎn)科工作者熟悉的疾病，臨床處置已經(jīng)有較多的經(jīng)驗(yàn)積累，但我們應(yīng)該注意到，作為以臨床檢測指標(biāo)為診斷標(biāo)準(zhǔn)的HELLP綜合征，其診斷的確立僅代表了臨床表象，在這一表象之下隱藏的潛在發(fā)病機(jī)制對于治療方案的選擇以及患者預(yù)后的判斷有著重要的意義。此外，子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)中發(fā)病孕周下限的界定以及高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)并不是HELLP綜合征診斷的必要條件。因此，當(dāng)面對非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征、發(fā)病時間很早的HELLP綜合征時，不能簡單的以SPE的診治思路進(jìn)行處理，應(yīng)該注意排查潛在的自身免疫性疾病，結(jié)合臨床表現(xiàn)，深入挖掘潛在的致病機(jī)制，進(jìn)而制定合理的治療方案。
綜上所述，在臨床工作中做出HELLP綜合征的診斷并不困難，但當(dāng)出現(xiàn)非子癇前期基礎(chǔ)上的HELLP綜合征或妊娠30周之前發(fā)生的HELLP綜合征時，應(yīng)注意對多種可導(dǎo)致血小板減少及MAHA的疾病進(jìn)行鑒別診斷，建立包括母胎醫(yī)學(xué)、腎病學(xué)、血液病學(xué)以及免疫科醫(yī)生共同參與的多學(xué)科會診機(jī)制，根據(jù)HELLP綜合征潛在的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行適宜的治療，以改善母胎預(yù)后。參考文獻(xiàn) （略）
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