胰腺癌被人們稱(chēng)作“癌王”，因其超高的治療難度以及惡性程度而令人聞風(fēng)喪膽。美國(guó)國(guó)家癌癥院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，僅有2.9%，為常見(jiàn)癌癥中最低。
這一次，基因藥物匯將帶大家一起了解一個(gè)在胰腺癌靶向治療當(dāng)中發(fā)展較快、效果比較值得期待的靶點(diǎn)，KRAS。
在KRAS抑制劑問(wèn)世之前，臨床上已經(jīng)在嘗試各種各樣的手段治療這類(lèi)突變的患者。我們將從一些案例入手，帶大家了解KRAS突變胰腺癌的各種治療手段。
多線(xiàn)治療失敗，MEK抑制劑帶來(lái)穩(wěn)定
一位56歲的女性，于2016年10月經(jīng)CT檢查發(fā)現(xiàn)胰尾占位，侵入腹主動(dòng)脈。經(jīng)超聲引導(dǎo)下活檢，病歷顯示為腺癌，最終確診為局部晚期胰腺癌，醫(yī)生建議先行新輔助治療。
患者從2016年10月開(kāi)始接受了10個(gè)療程的GS化療，2017年1月的CT檢查顯示無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)，于是患者又接受了25個(gè)周期的放療。2017年7月的療效評(píng)估顯示為部分緩解，當(dāng)月，患者接受了胰脾切除手術(shù)，術(shù)中組織病理示中低分化腺癌。
患者接受了二代測(cè)序（NGS），檢測(cè)到PALB2（D1168Efs*22）胚系突變和KRAS（G12R）體細(xì)胞突變。
從術(shù)后開(kāi)始，2017年9月~11月，患者接受GS化療，因肝轉(zhuǎn)移而更換方案；2017年12月~2018年5月，患者接受射頻消融治療，使用了6個(gè)周期的卡培他濱+白蛋白紫杉醇化療，但CA19-9急劇上升，且發(fā)生了轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展。
2018年9月~2019年1月，患者接受了6個(gè)周期的伊立替康治療，但CA19-9上升；2018年10月~2019年11月，患者使用奧拉帕利+伊立替康治療，病情一直穩(wěn)定，最后因CA19-9升高而更換方案；2019年11月，患者開(kāi)始接受SOX化療，但疾病仍然進(jìn)展。
從2019年12月，患者開(kāi)始接受曲美替尼（2 mg，每日一次）+羥氯喹（Hydroxychloroquine，200 mg，每日兩次）方案治療。治療的第一個(gè)月，患者的CA19-9水平繼續(xù)上升，于是將羥氯喹的劑量提升至400 mg、每天兩次。此后的6個(gè)月，患者疾病一直保持穩(wěn)定。
簡(jiǎn)單的KRAS介紹：關(guān)鍵性“樞紐”
我們常說(shuō)的KRAS是一種基因的名字，屬于RAS家族，而它編碼合成的蛋白質(zhì)名稱(chēng)為K-ras。在整個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)調(diào)控中，RAS家族基因合成的蛋白質(zhì)起著樞紐的作用。
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KRAS的上游通路
在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于細(xì)胞表面的受體，需要依賴(lài)RAS家族的蛋白質(zhì)將外界的信號(hào)傳遞入細(xì)胞內(nèi)。
這樣的信號(hào)傳遞機(jī)理，導(dǎo)致的正是KRAS突變患者對(duì)于EGFR抑制劑原發(fā)耐藥的結(jié)果。以靶向治療為例，帕尼單抗是首款將KRAS作為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物寫(xiě)入適應(yīng)癥當(dāng)中的EGFR抑制劑。
大家可以這樣理解——污染源在下游，卻只治理上游；那么即使上游把水流清理得很干凈，經(jīng)過(guò)下游的污染源之后，最終流出來(lái)的水仍然是被污染了的。
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KRAS的下游通路
在下游，RAS家族的蛋白質(zhì)能夠?qū)⑿盘?hào)傳遞給許多條重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。
以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路為例，當(dāng)上游（RAS或RAF）發(fā)生突變、過(guò)表達(dá)時(shí)，阻斷下游的MEK，同樣可以影響整條通路的作用效果，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。
基于這樣的思路，研究者們進(jìn)行了使用MEK抑制劑、PIK3CA抑制劑等藥物治療KRAS突變患者的臨床試驗(yàn)，收獲了一定的效果。
案例當(dāng)中使用的曲美替尼，就是一款MEK抑制劑。這款藥物在部分KRAS突變患者的治療中有一定的療效，ASCO大會(huì)上曾經(jīng)公開(kāi)了多西他賽聯(lián)合曲美替尼治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效，整體緩解率為33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月，中位總生存期11.1個(gè)月。
KRAS抑制劑：三十年磨一劍
盡管KRAS突變的重要性一直備受關(guān)注，但相關(guān)藥物以及治療方案的研發(fā)進(jìn)展一直不太理想。自從被確認(rèn)為原癌突變以后的超過(guò)三十年內(nèi)，KRAS抑制劑的研發(fā)都止步不前。并不是沒(méi)有新藥問(wèn)世，只是各類(lèi)新藥的療效都不盡理想，很難真正投入臨床。
直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）雜志上的文章，公開(kāi)了被認(rèn)為是將KRAS從“不可治”扭轉(zhuǎn)為“可治”的顛覆性研究成果。來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了KRAS突變蛋白質(zhì)上能夠被小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了使用藥物使KRAS蛋白質(zhì)失活的突破。
至2019年，Sotorasib（AMG510）同樣在Nature震撼登場(chǎng)，才向所有人證明——KRAS突變的“不可成藥”終于成為了歷史，KRAS抑制劑的研究終于走上了正軌。
在本年度的ASCO消化道腫瘤分會(huì)上，兩款經(jīng)典KRAS抑制劑分別公布了治療包括胰腺癌在內(nèi)的多類(lèi)消化道癌癥的最新數(shù)據(jù)。療效刷新歷史！
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Adgrasib：疾病控制率100%
根據(jù)本年度美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）胃腸道腫瘤研討會(huì)上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，Adgrasib（MRTX849）在包括胰腺癌在內(nèi)的多類(lèi)消化道腫瘤的治療當(dāng)中，都具有非常出色的潛力。
此次Ⅱ期試驗(yàn)涵蓋了包括膽道癌、闌尾癌、小腸癌、胃食道結(jié)合部癌、食道癌以及胰腺導(dǎo)管腺癌在內(nèi)的多類(lèi)消化道腫瘤。目前公開(kāi)了27例可評(píng)估患者的治療結(jié)果，患者均為KRAS G12C突變的患者，先前接受過(guò)至少2種系統(tǒng)性抗癌治療。
結(jié)果顯示，27例可評(píng)估的患者，整體緩解率為41%，疾病控制率高達(dá)100%，即全部受試患者均達(dá)到了臨床疾病穩(wěn)定。
在10例胰腺癌患者當(dāng)中，整體緩解率為50%，中位緩解持續(xù)時(shí)間7.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.6個(gè)月；其它患者的整體緩解率為35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月。
這說(shuō)明什么？顯然，KRAS G12C突變的胰腺癌患者，對(duì)于Adgrasib治療的響應(yīng)率更高，響應(yīng)時(shí)間也非常不錯(cuò)；其它消化道腫瘤的患者，響應(yīng)率也不錯(cuò)，響應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)。
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Sotorasib：控制率84.2%
同樣是在本年度ASCO-GI上公布的數(shù)據(jù)，另一款經(jīng)典的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（Lumakras，AMG-510）的療效也非常出色。
根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，使用Sotorasib治療曾經(jīng)接受過(guò)大量預(yù)處理（多線(xiàn)治療，其中79%的患者接受過(guò)至少2種或更多治療）的KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，取得了不錯(cuò)的療效。
患者38例，接受Sotorasib治療的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，也就是說(shuō)有84.2%的患者達(dá)到了臨床疾病穩(wěn)定。治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月，中位總生存期為6.9個(gè)月。
Sotorasib對(duì)于一部分存在多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，同樣有非常好的療效。舉例來(lái)說(shuō)，一位64歲的女性患者，基線(xiàn)時(shí)存在肝臟、淋巴結(jié)、肺以及腹膜多個(gè)部位的轉(zhuǎn)移，之前曾經(jīng)接受過(guò)FOLFIRINOX方案的治療。在接受Sotorasib治療之前，她的肝臟上有一個(gè)直徑2.2厘米的病灶；治療18周后，病灶縮小到了0.8厘米。
在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上，Sotorasib是首款獲批上市的KRAS抑制劑，Adgrasib是第二款獲批上市的KRAS抑制劑。而從療效數(shù)據(jù)來(lái)看，兩者當(dāng)中，“后來(lái)者”Adgrasib非常有“后來(lái)居上”的勢(shì)頭，數(shù)據(jù)上有一定的優(yōu)勢(shì)。
在結(jié)直腸癌、胰腺癌以及其它各類(lèi)消化道腫瘤、實(shí)體瘤的適應(yīng)癥上，兩款藥物也在暗中“較勁”，試驗(yàn)進(jìn)度飛快推進(jìn)。就目前的小型試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，兩者當(dāng)中Adgrasib稍有優(yōu)勢(shì)。但我們?nèi)匀黄诖笮驮囼?yàn)的數(shù)據(jù)，更有說(shuō)服力地驗(yàn)證兩款藥物的療效。
新藥已經(jīng)登陸世界多國(guó)，中國(guó)患者不用等
對(duì)于美國(guó)的患者們來(lái)說(shuō)，KRAS抑制劑已經(jīng)上市，新適應(yīng)癥的研究也已經(jīng)加快步伐，用上新藥的機(jī)會(huì)觸手可及。但對(duì)于我國(guó)的患者們，這兩款藥物仍有一些遙遠(yuǎn)。
不過(guò)好在，為了進(jìn)入包括中國(guó)在內(nèi)的全球市場(chǎng)，KRAS抑制劑的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目已經(jīng)在各國(guó)穩(wěn)步推進(jìn)。由我國(guó)自主研發(fā)的同靶點(diǎn)藥物也已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)的階段，我國(guó)患者已經(jīng)有機(jī)會(huì)用上國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。希望嘗試新藥的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來(lái)源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專(zhuān)業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
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