肺癌是世界“第一大癌種”，每年導(dǎo)致約180萬患者死亡。根據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫2022年公布的數(shù)據(jù)，55%的肺及支氣管癌患者，確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也就是病理分期為Ⅳ期。而這部分患者當(dāng)中能夠生存5年的比例，僅為7%。
但越來越多的靶向治療新藥，讓一部分非小細(xì)胞肺癌患者逐漸獲得了更長的生存期。
從2005年吉非替尼在中國獲批至今，EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療已經(jīng)迎來了不止一次的更新。再加上為整個(gè)治療環(huán)境帶來了顛覆性沖擊的第三代EGFR抑制劑奧希替尼，已經(jīng)有越來越多的患者實(shí)現(xiàn)了真正的“荷瘤長期生存”。
一位71歲確診Ⅳ期肺癌的患者，先后接受了化療方案、厄洛替尼、奧希替尼的治療，荷瘤生存長達(dá)11年以上；
一位48歲確診Ⅲb期肺腺癌的患者，在拒絕了化療后接受了吉非替尼、奧希替尼治療，從獲益、耐藥直至最后死亡，荷瘤生存期長達(dá)12年；
另一位60歲的Ⅳ期肺癌患者，荷瘤生存期也長達(dá)10年之久。值得注意的是，在這位患者的整個(gè)治療過程之中，臨床試驗(yàn)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。她參加了包括奧希替尼在內(nèi)的兩款當(dāng)時(shí)未上市的藥物的臨床試驗(yàn)，延長了多年的生命。
相信大家已經(jīng)對EGFR抑制劑的療效有了很高的期待。事實(shí)上，EGFR突變在中國的非小細(xì)胞肺癌、尤其是其中肺腺癌患者中的檢出率非常高，是一種應(yīng)用十分廣泛的靶向治療方案。
這一次，基因藥物匯將針對EGFR抑制劑應(yīng)用當(dāng)中比較重要的3個(gè)問題，結(jié)合一些近期公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析。
一線用奧希替尼，還是吉非替尼？一線吉非替尼，要不要聯(lián)合化療？奧希替尼耐藥之后，還有什么選擇？
一線用奧希替尼，還是吉非替尼？
通常來說，大部分患者會(huì)有兩種常見的（錯(cuò)誤）思路。
一是想先用價(jià)格相對比較低的藥，等“便宜藥”用完，再用“貴藥”，感覺這樣整個(gè)治病過程的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)更小。
二是想先用更早上市的藥，等“舊藥”用完，再用“新藥”，感覺這樣能持續(xù)治療更長的時(shí)間。
——我確診之后先用第一代藥或者第二代藥，耐藥之后再用第三代藥，采用這樣的序貫治療模式，不應(yīng)該活得最久嗎？直接用第三代藥，那這第一代和第二代的藥物，不就浪費(fèi)了嗎？
這就涉及我們所說的，奧希替尼為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌治療所帶來的顛覆性沖擊了。關(guān)注基因藥物匯的讀者，對于“1 3”“2 3”和“3 X”這一組序貫治療肯定是已經(jīng)非常熟悉。“1 3”的58.0個(gè)月、“2 3”的47.6個(gè)月都讓人非常眼熱，是序貫治療模式當(dāng)中的成功典范。
但是我們要這么想——確診之后就使用第一代EGFR抑制劑，也就是一線治療選擇第一代EGFR抑制劑，大概只有70%左右的患者能夠獲益；在這些獲益的患者當(dāng)中，只有大約50%~60%是因?yàn)镋GFR T790M這個(gè)“關(guān)守突變”而耐藥、后續(xù)有機(jī)會(huì)選擇奧希替尼二線治療的；這部分患者當(dāng)中又只有大約70%的患者會(huì)對奧希替尼治療有響應(yīng)。
幾個(gè)數(shù)據(jù)折算下來，只有大概25%的患者能夠有機(jī)會(huì)去爭一下這58.0個(gè)月的“中位總生存期（半數(shù)患者能夠達(dá)到的生存期）”。也就是說，實(shí)際上只有1/8的患者能夠達(dá)到58.0個(gè)月！
一線使用第二代EGFR抑制劑也是同理。理想雖然美好，但如果絕大部分患者都耐受不下來、完成不了治療，那效果也發(fā)揮不出來??！
但在奧希替尼沖擊一線成功、FLAURA試驗(yàn)的結(jié)果公布的時(shí)候，這個(gè)問題終于被迎刃而解了。在FLAURA試驗(yàn)當(dāng)中，奧希替尼一線治療不僅達(dá)到了38.6個(gè)月的中位總生存期，緩解率也達(dá)到了80%。這是不需要患者先使用前代藥物、再耐藥發(fā)生T790M突變的！
一線吉非替尼，要不要聯(lián)合化療？
當(dāng)然，由于癌癥患者之間顯著的個(gè)體差異，也有相當(dāng)一部分患者需要在一線治療的時(shí)候選擇第一代或第二代的EGFR抑制劑，就比如吉非替尼。
但患者一線應(yīng)用吉非替尼時(shí)，要不要聯(lián)合化療？怎樣選擇，才能讓后續(xù)治療獲益更大？
一項(xiàng)著名的日本研究，Ⅲ期NEJ009試驗(yàn)，在經(jīng)過了方案糾正之后，針對這個(gè)問題給出了探索性的回答。
試驗(yàn)當(dāng)中將受試患者分為兩組，一組首先接受吉非替尼單藥治療，耐藥后更換方案治療；另一組線使用吉非替尼+卡鉑+培美曲塞聯(lián)合方案，耐藥后更換方案治療。
修正方案后，試驗(yàn)評估的是PFS2（第二次無進(jìn)展生存期，試驗(yàn)中定義為duration since random assignment to PD after second-line therapy or death），也就是從患者入組開始接受一線治療、耐藥后接受二線治療、直到二線治療再次進(jìn)展或死亡時(shí)的整個(gè)無進(jìn)展生存期。與比較常用的PFS，也就是第一次無進(jìn)展生存期相比，研究者認(rèn)為，修正后的PFS2的數(shù)據(jù)將更加接近真正的總生存期獲益。
總的來說，有這么幾個(gè)結(jié)論比較值得關(guān)注：一是，吉非替尼組中的患者有23.3%后續(xù)接受了奧希替尼治療，聯(lián)合方案組中的患者有21.8%后續(xù)接受了奧希替尼治療。
二是，修正后的數(shù)據(jù)，吉非替尼組的中位PFS2為20.9個(gè)月，聯(lián)合方案組中患者的PFS2為18.0個(gè)月。
三是，從長期生存來看，吉非替尼組患者的平均生存時(shí)間、2年生存率和5年生存率分別為38.5個(gè)月、69%和34%；聯(lián)合方案組患者的這三個(gè)數(shù)值分別為49.0個(gè)月、77.1%和39%。
總的來說，與單藥方案相比，聯(lián)合方案能夠帶來一定的生存期益處（盡管總生存期之間的差距統(tǒng)計(jì)學(xué)不明顯），但是后續(xù)的奧希替尼方案在一定程度上稀釋了這種差距——到這里我們還是要感嘆，奧希替尼在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的治療中的確具有至關(guān)重要的地位。因此，研究者表示，后續(xù)還將在FLAURA2試驗(yàn)當(dāng)中，對比奧希替尼單藥治療，以及奧希替尼+鉑類化療+培美曲塞的聯(lián)合方案作為一線治療，對于初治的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效。
奧希替尼耐藥之后，還有什么選擇？
2015年，奧希替尼首次獲得FDA批準(zhǔn)上市，2017年繼續(xù)獲批在中國上市。自此之后，“1+3”“2+3”的序貫方案成為了EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)策略。
但是隨著奧希替尼應(yīng)用的普及，很快，另一個(gè)問題開始逐漸顯露——奧希替尼耐藥之后，患者該如何治療？
盡管能夠破解一二代EGFR抑制劑最常見的突變T790M，同時(shí)也在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制劑同樣存在發(fā)生進(jìn)一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型，約占20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳，市場需求再次出現(xiàn)空白。
一位55歲的肺腺癌女性患者，因?yàn)閷Φ谝淮幬锬退?，?018年1月開始使用奧希替尼治療。但治療12個(gè)月后，患者對奧希替尼耐藥，疾病再次進(jìn)展。此時(shí)患者僅能選擇化療方案，但在兩個(gè)周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡鉑治療之后，患者沒有任何的緩解，最后只能放棄了治療。
如今已經(jīng)是3年后，在奧希替尼更大范圍地普及之后，用于治療奧希替尼耐藥后患者的方案也開始逐漸走上了臨床。針對這一突變型的新藥已經(jīng)投入了臨床試驗(yàn)當(dāng)中，國內(nèi)外都有布局，相信會(huì)在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。
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首款獲批上市的ex20ins藥物-阿米萬他單抗
阿米萬他單抗（Amivantamab，JNJ-6372）這款藥物很有特點(diǎn)，屬于EGFR/MET雙特異性抗體，即這款藥物能夠同時(shí)用于抑制EGFR和MET這兩類靶標(biāo)（蛋白質(zhì)），并用于特定癌癥患者的治療。
獨(dú)特的靶標(biāo)組合，為這類藥物帶來了區(qū)別于其它EGFR抑制劑的獨(dú)特應(yīng)用前景。在EGFR ex20ins這個(gè)適應(yīng)癥上，阿米萬他單抗成為了首款獲批的靶向治療藥物，于2021年5月22日首次獲得FDA的批準(zhǔn)。
此前，在2022年ASCO大會(huì)上，阿米萬他單抗聯(lián)合拉澤替尼治療奧希替尼耐藥患者，33%的患者病灶明顯縮小、且縮小比例超過30%。
臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（節(jié)選）
1、ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能；
2、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移性或不可切除的EGFR突變NSCLC（EGFR 19號外顯子缺失或L858R）在經(jīng)奧希替尼/或其他已批準(zhǔn)的第三代TKI和鉑類藥物二聯(lián)化療治療后疾病進(jìn)展；
3、詳細(xì)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢基因藥物匯（400-686-1602）。
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EGFR/c-MET雙抗-EMB-01
EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET雙特異性抗體。這款藥物最大的特點(diǎn)在于，和同類的阿米萬他單抗（JNJ-6372）一樣，EMB-01也有治療奧希替尼耐藥后患者的潛力，尤其是可以用于治療耐藥后發(fā)生了C797s突變的患者。我們非常期待這款國產(chǎn)EMB-01在這一適應(yīng)癥上的表現(xiàn)。
臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（節(jié)選）
1、所有患者均必須具有EGFR和/或c-MET異常的書面證據(jù)；
2、ECOG評分0~2分，具備充分的器官功能；
3、預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；
4、經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療（包括鉑類藥物治療）后疾病進(jìn)展或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受且攜帶EGFR突變和/或c-MET異常的NSCLC患者，以及已接受過FDA/衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)的針對該適應(yīng)癥（即奧希替尼）的治療（如可以得到該藥物）且出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受的T790M突變患者；
6、詳細(xì)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢基因藥物匯（400-686-1602）。
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第四代EGFR抑制劑-DAJH-1050766
DAJH-1050766也是一款國研的第四代EGFR抑制劑。2022年1月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心批準(zhǔn)，正式開展DAJH-1050766片在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（節(jié)選）
1、既往經(jīng)現(xiàn)有療法治療后疾病進(jìn)展或不能耐受、無法接受或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期NSCLC患者（注：包括經(jīng)檢測或出具既往檢測報(bào)告確認(rèn)具有EGFR敏感突變、ALK陽性、ROS1陽性等基因異常的患者）；
2、攜帶EGFR C797S突變和/或ALK陽性的晚期NSCLC患者：
①既往經(jīng)EGFR-TKI抑制劑（包括以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI）治療后疾病進(jìn)展攜帶C797S的晚期NSCLC患者；
②一種或多種以上ALK抑制劑治療失敗或不耐受，或各種原因使用不了ALK抑制劑的患者，以及化療失敗或不耐受的患者；
③攜帶有EGFR和ALK共突變的患者。
3、詳細(xì)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢基因藥物匯（400-686-1602）。
【重點(diǎn)提示】
1、正在接受治療、且對于現(xiàn)有方案獲益的患者，通常不建議盲目參加臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，但您可以聯(lián)系我們提前了解；
2、部分不適合參與相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的患者可能需要考慮其它臨床試驗(yàn)方案，您可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602），我們會(huì)在詳細(xì)了解您的治療經(jīng)過之后，協(xié)助您選擇下一步方案。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
